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ARTÍCULO ORIGINAL
La calidad del proceso de gestión de la seguridad de productos en ensayos clínicos
Quality of the management process of products safety in clinical trials
Yaimarelis Saumell Nápoles,I Olga Torres Gemeil,I Ana Rosa Vals Hung,I Lizet Sánchez Valdés,I Maritza Batista RomagozaII
I Dirección
de Investigaciones Clínicas. Centro de inmunología Molecular. Siboney,
Playa. La Habana, Cuba.
II Hospital
"Joaquín Castillo Duany", Santiago de Cuba.
RESUMEN
Introducción:
La empresa farmacéutica es responsable de la gestión de la seguridad
durante la conducción de ensayos clínicos. A pesar del empleo de sistemas
automatizados de gestión de ensayos clínicos persisten irregularidades
en el proceso.
Objetivo:
Evaluar la calidad del proceso de gestión de la seguridad de los productos
utilizados en ensayos clínicos patrocinados por el Centro de Inmunología
Molecular.
Métodos:
A partir de los componentes de calidad de estructura, proceso y resultado se
definieron 14 subcriterios con sus respectivos indicadores y estándares.
Para la recogida de datos se empleó una encuesta de conocimientos y dos
de satisfacción, cinco listas de chequeo y una planilla.
Resultados:
El 53,6 % de los profesionales encuestados alcanzaron un nivel de conocimiento
adecuado. La infraestructura desde la empresa y en los sitios de investigación
no alcanzó los estándares establecidos. El 80 % de los indicadores
de proceso resultaron adecuados, siendo solo inadecuada la disponibilidad de
las notificaciones de eventos adversos graves. En el componente de resultado
el 95,1 % de los pacientes quedaron satisfechos con la atención recibida
ante la aparición de un evento adverso y solo el 47,1 % de los clientes
internos y externos estaban satisfechos con el proceso.
Conclusiones:
Aunque el proceso cumple con la mayoría de los estándares de
calidad establecidos y están satisfechos los pacientes, es inadecuada la
infraestructura y no se logra la satisfacción de clientes internos y externos.
Esto pudiera revertirse con la evaluación sistemática de los indicadores
propuestos y consecuente mejora continua del proceso.
Palabras clave: gestión de la seguridad; producto en investigación; ensayos clínicos; componentes de calidad.
ABSTRACT
Introduction:
The pharmaceutical company is the main responsible of safety managements
during the conduction of clinical trials. Although automated systems for clinical
trials´ management have been used, there still are irregularities in the
process.
Objective:
To assess the quality of safety´s management process of the products used
in clinical trials sponsored by the Molecular Immunology Center.
Methods:
From quality components related to structure, process and outcome, 14 sub-criteria
were defined with their respective indicators and standards. One survey of knowledge
and two of satisfaction, five checklists and one form were used for data collection.
Results:
Regarding structure: 53.6 % of surveyed professionals had an adequate level
of knowledge about the product under research´s safety. The infrastructure
for the process management in the company and in research sites did not achieved
the established standards. Regarding process: 80 % of the indicators were adequate.
It was only inadequate the existence of serious adverse events´ notifications.
Regarding results: 95.1 % of the patients were satisfied with care received
after the occurrence of an adverse event that required pharmacological or other
treatment, and only 47.1 % of internal and external customers were satisfied
with the process.
Conclusions:
Although the process meets most established quality standards and patients are
satisfied, there is an inadequate infrastructure and the satisfaction of internal
and external customers is not achieved, that which could be reverted with systematic
assessments based on the proposed indicators that would lead to the continuous
improvement of the process.
Keywords: safety management; product under research; clinical trials; quality components.
INTRODUCCIÓN
El monitoreo de la seguridad del producto en investigación durante la conducción de ensayos clínicos es un proceso clave en todo el ciclo de vida de desarrollo de los fármacos.1 Mientras más información se obtenga del perfil de seguridad en esta etapa, menos reacciones adversas medicamentosas graves ocurrirán después de la comercialización, porque el fármaco podría utilizarse con más cautela.2
La gestión de la seguridad del producto en investigación durante la conducción de ensayos clínicos (en lo adelante gestión de la seguridad), abarca la recolección y análisis periódico de todos los eventos adversos (EA), incluyendo los valores aberrantes de laboratorio clínico: la recolección, evaluación y envío a la Agencia reguladora de las notificaciones de todos los eventos graves; la información a otros participantes del proceso (investigadores y miembros de los Comités de Ética de la Investigación y de los Comités de Monitoreo de Datos y Seguridad); la actualización y envío de los reportes anuales de seguridad; y el despliegue de actividades de gestión del riesgo y detección de señales.3 Velar por la calidad de los datos de seguridad del producto en investigación durante la conducción de los ensayos clínicos depende de una gestión efectiva y constituye una exigencia ética.4
Numerosas regulaciones y guías se han publicado con la intención de normar aspectos éticos y estandarizar términos, definiciones y acciones relacionadas con el proceso de gestión de la seguridad.5-10 También se han desarrollado sistemas automatizados para facilitar a las empresas farmacéuticas la gestión, tanto de los datos de eficacia como de seguridad.11-13 Sin embargo, la disposición de estas normas, recomendaciones y sistemas automatizados no evitan la existencia de irregularidades en el proceso. Por ejemplo, autores como Morse y otros reportan poca interacción entre las partes que tienen responsabilidades en el proceso de gestión de la seguridad.14 Loannidis refiere falta de estandarización de la terminología regulatoria relacionada con la seguridad, así como la existencia de variabilidad entre las diferentes áreas médicas respecto a la revisión de los reportes de seguridad y a las causas de abandono de los pacientes, relacionadas con la aparición de EA durante la conducción de ensayos clínicos aleatorizados.15 No menos importante resulta la ocurrencia de errores de medicación, tales como prescripción, dispensación, administración y uso del producto durante la conducción de los ensayos clínicos. La documentación del riesgo de estos errores en todas las etapas del ciclo de vida de un producto medicinal es un principio clave de la planificación de la gestión del riesgo.16
En Cuba se ha explorado poco la manera en que se desarrolla el proceso de gestión de la seguridad durante la conducción de ensayos clínicos. En el 2009 se realizó un estudio de los ensayos clínicos patrocinados por el Centro de Inmunología Molecular (CIM), que evidenció la existencia de un subregistro en los EA vinculados con los datos de laboratorio clínico.17 Durante el año 2013, se evaluó en la provincia de Santiago de Cuba el impacto de una intervención educativa, en cuanto al desempeño del personal (y su proceso en el nivel de conocimientos) que interviene en la conducción de ensayos clínicos en sitios de investigación de la atención primaria de salud. Dicha intervención permitió incrementar los valores de todos los indicadores medidos, pero no se alcanzaron los estándares de medición propuestos.18
Estas irregularidades y el hecho de que existe poca evidencia que permita caracterizar cómo se gestiona la seguridad del producto en investigación del contexto cubano, motivaron a las autoras del presente trabajo a realizar un diagnóstico del proceso.
Se realiza este trabajo con el objetivo de evaluar la calidad del proceso de gestión de la seguridad de productos en ensayos clínicos, patrocinados por el Centro de Inmunología Molecular (CIM).
MÉTODOS
Se realizó una investigación evaluativa,19 entre enero y diciembre de 2014. El universo estuvo constituido por clientes internos y externos del proceso,20 considerando como tal a profesionales miembros de los equipos de investigación, a investigadores promotores del CIM, a monitores de la investigación clínica y a los pacientes, como destinatarios finales del proceso.
Para la selección de los profesionales de los sitios de investigación a incluir en el estudio, se realizó el cálculo del tamaño de la muestra, considerando un nivel de conocimiento esperado del 75 %, un nivel de significación del 5 % y una confiabilidad del 95 %. Se obtuvo un tamaño de muestra mínimo necesario de 110 profesionales. La selección se realizó mediante muestreo por conglomerado, escogiendo 10 hospitales y 11 profesionales en cada uno de ellos. De la empresa seleccionada (CIM), fueron encuestados 6 investigadores promotores y 10 monitores presentes al momento de realizar el estudio (n= 16). También se encuestaron todos los pacientes con reporte de EA que requirieron hospitalización o tratamiento ambulatorio, durante el periodo de estudio (n= 41).
Adicionalmente, se realizó la revisión de los documentos esenciales de los ensayos clínicos en curso: protocolos (n= 10), documentos de consentimiento informado (n= 10) y cuadernos de recogida de datos (n= 29). En el caso del Manual del Investigador, se seleccionaron dos manuales del total disponible para cada producto en investigación, durante el período de estudio y en los sitios evaluados (n= 8).
En la figura 1 se muestran los criterios y subcriterios empleados para analizar la gestión de la seguridad del producto en investigación clínica, basados en los componentes propios de la evaluación de la calidad en la atención a la salud (estructura, proceso y resultados).21,22 En general se elaboraron 14 subcriterios con sus respectivos indicadores y estándares. Algunos indicadores fueron tomados y/o adaptados de la propuesta realizada por Saumell y otros en el año 2013.18
Para una valoración integral de la calidad del proceso, se consideró la existencia de esta en la estructura y del proceso, cuando al menos cuatro de los subcriterios de estos componentes se evaluaron de adecuados y para el resultado, cuando los dos subcriterios se evaluaron también de adecuados.
Se modificó el cuestionario diseñado por Saumell y otros para evaluar el nivel de conocimientos que tenían los profesionales de los sitios de investigación sobre los temas relacionados con la seguridad del producto en investigación.18 El instrumento quedó conformado por preguntas cerradas, con dos o tres alternativas de respuesta y sólo una afirmación correcta. Se consideró conocimiento adecuado cuando el profesional alcanzó al menos 75 puntos, e inadecuado en el resto de los casos.
Se elaboraron además cinco listas de chequeo. Las dos primeras con el propósito de recoger la información del estado de la infraestructura para la gestión de la seguridad del producto, en la empresa y para los sitios de investigación respectivamente. Las tres restantes para recolectar información sobre la definición de requisitos de seguridad en los documentos esenciales según las recomendaciones de las guías regulatorias vigentes.6-10 Los subcriterios evaluados a partir de estas listas de chequeo se consideraron adecuados cuando se cumplieron al menos el 70 % de los ítems de la lista en cuestión.
Para evaluar la satisfacción de clientes internos y externos con el proceso, se elaboraron dos cuestionarios tipo escala Lickert.23 Se consideró cliente o paciente satisfecho cuando se obtuvo el 75 % de los ítems con las categorías de "Totalmente de acuerdo" y "Parcialmente de acuerdo".
Se confeccionó además una planilla de recogida de datos de la información relacionada con el manejo clínico y regulatorio de los EA en cada sitio evaluado y se empleó la técnica de auditoria médica24 para facilitar la recogida de los datos.
Entre las técnicas de procesamiento de la información, la validación de todos los instrumentos se realizó por criterio de expertos mediante el método Delphi,25,27 y la versión manual de la aplicación del modelo matemático Torgerson, según adaptación de Moráguez.28 Para la evaluación de la fiabilidad de las encuestas de conocimiento y satisfacción, se determinó el coeficiente de consistencia interna Alfa de Cronbach,29 y se obtuvieron valores entre 0,70 y 0,93.
El procesamiento de los indicadores de estructura, proceso y resultado, se realizó utilizando el porcentaje como medida de resumen.
RESULTADOS
La tabla 1 resume la evaluación de los criterios considerados para el componente estructura, mientras que en la 2 se sintetiza la de los componentes: proceso y resultado. Como puede apreciarse en la tabla 1, resultaron adecuados dos de los seis subcriterios de este primer componente estructura, cuatro de los seis componentes de proceso y uno de dos del componente resultado. Solo el componente proceso reunió los requisitos de calidad prefijados para la evaluación global.
En el criterio recursos materiales del componente estructura, al evaluar el subcriterio Infraestructura para la gestión del proceso en la empresa, de los 20 ítems de la lista de chequeo se cumplieron 11 (55,5 %).
Atendiendo al proceso del componente resultado, el criterio de satisfacción obtenido fue: ante la aparición de un EA 95,1 % de los pacientes quedaron satisfechos con la atención recibida, mientras que en los clientes internos y externos solo 47,1 % de estuvieron satisfechos con el proceso. Estos últimos manifestaron no estar satisfechos, fundamentalmente por el envío de modelos de notificación sin la información completa referida a eventos adversos graves, y fuera de los plazos establecidos (tabla 2). Resultaron adecuados cuatro de los seis componentes de proceso y uno de los dos del componente resultado. Solo el componente proceso reunió los requisitos de calidad prefijados para la evaluación global.
Con respecto a la competencia de los recursos humanos, los resultados más desfavorables obtenidos en la encuesta de conocimientos, estuvieron en los ítems 3, 11 y 18 (Fig. 2).
En la figura 3 se presentan las respuestas obtenidas por cada ítem de la lista de chequeo que evalúa la infraestructura para la gestión de la seguridad en los sitios. Al comparar el resultado de los criterios provenientes de la lista de chequeo, aplicada entre los sitios de investigación, se obtuvo un rango de valores entre 31,3 % y 88,2 %. Solo el 50 % de los sitios alcanzó el estándar de calidad.
Aunque en la mayoría de las instituciones existen procedimientos generales que establecen lineamientos para el trabajo durante la conducción de los ensayos clínicos, y como parte de esta, las funciones relacionadas con la gestión de la seguridad, en solo dos sitios se dispone de un procedimiento que norma la gestión de los datos de seguridad, basado en los requisitos regulatorios, pero ajustado a las condiciones de la institución. También se adolece de registros para el seguimiento de la trazabilidad en las notificaciones y reportes de EA por producto o ensayo clínico, de forma que pueda controlarse el cumplimiento de los plazos establecidos para su envío a la Agencia reguladora. Hay suficiente evidencia de la resolución de las acciones correctivas y preventivas generadas en auditorías e inspecciones (CAPA, por su acrónimo en inglés) en relación con la seguridad del producto, pero muy escasa información de la resolución de los señalamientos sobre seguridad del producto en las visitas de monitoreo.
Con respecto al criterio recursos organizativos relacionado específicamente con la definición de requisitos de seguridad en los documentos esenciales previo al inicio de la investigación, se cumplieron los estándares establecidos respecto a la adherencia de la información de seguridad a los requisitos regulatorios vigentes en los manuales del investigador y documentos de consentimiento informado, no así en los protocolos de investigación revisados.
Del componente proceso resultó inadecuado el subcriterio de disponibilidad de las notificaciones de eventos adversos graves.
Respecto al seguimiento de los eventos adversos, subcriterio del manejo clínico donde se alcanzó el valor más bajo de los indicadores de proceso, la principal dificultad resultó la no documentación del seguimiento en la historia clínica, o no disponibilidad de la fecha de fin del tratamiento de algunos eventos adversos.
De los 14 ítems que evalúan la adherencia de la información de seguridad en los protocolos a los requisitos regulatorios vigentes, 10 alcanzaron un 100 % de cumplimiento. De los cuatro restantes sólo dos resultaron inadecuados: la inclusión en el acápite de "diseño del EC" de la descripción de criterios para detener alguna parte del ensayo, el ensayo completo o retirar a un sujeto del ensayo en caso de aparecer algún EAS relacionado con la administración del producto en estudio, aspecto que solo se cumplió en el 20 % de los protocolos evaluados y; la declaración en el acápite de "evaluación de la seguridad" del tipo y duración del seguimiento de los sujetos después de los acontecimientos adversos, aspecto que se cumplió en el 70 % de los protocolos evaluados.
DISCUSIÓN
La calificación del criterio competencia de los recursos humanos como inadecuado enfatiza la necesidad de adoptar un enfoque sistemático con carácter formativo orientado a la mejora continua del proceso. En este sentido, Añorga considera la educación continua de los recursos humanos como la base constante del desarrollo de los conocimientos que exige la dinámica de la ciencia.30 De ahí que la formación continua pueda considerarse otra herramienta a emplear por el promotor de ensayos clínicos para garantizar la calidad durante la gestión de la seguridad del producto en investigación.
En un estudio previo realizado en 2013 para evaluar el conocimiento sobre seguridad de los profesionales de APS,18 el 47,4 % de los encuestados obtuvo inicialmente un nivel de conocimientos adecuado. Dicha cifra se incrementó hasta 84,2 % al aplicar la encuesta después de realizar una capacitación sobre el tema.
El análisis de los documentos revisados evidencia que en el sistema documental del CIM, existen actualmente tres procedimientos para la gestión regulatoria de la seguridad del producto en ensayos clínicos, sin embargo, elementos como la regularidad en la definición de requisitos regulatorios en los documentos esenciales, aspectos de la gestión clínica en el sitio y responsabilidades de control de la gestión y mejora continua del proceso de forma centralizada en el CIM, quedan sin definir en dichos procedimientos.
Es indispensable la existencia de un procedimiento o instrucción que norme las responsabilidades y funcionamiento global de la gestión de la seguridad de los productos en una empresa farmacéutica, al igual que para cualquier otro proceso, ya que permite la operación coherente y estable del proceso.30,31 También resulta importante la estandarización en las buenas prácticas de Farmacovigilancia a la gestión de seguridad del producto, en Fases I-IV de ensayos clínicos y la evaluación del riesgo en el proceso.32
Chuang-Stein plantea que contar con un plan de gestión de riesgos desde estas fases, puede ayudar a identificar temprano las señales de seguridad y desplegar de forma eficiente las acciones previstas en el plan.33
En general los resultados revelan que las condiciones de la infraestructura para la gestión de la seguridad de productos en ensayos clínicos no son las más apropiadas de acuerdo a las recomendaciones actuales para el proceso. Sin embargo, aunque es importante evaluar este componente y mejorarlo sistemáticamente (en la medida de las posibilidades) para garantizar la eficiencia del proceso, las autoras coinciden con el criterio de que el componente estructura es más bien una medida de "calidad potencial", pues la presencia de recursos en las instalaciones no garantiza necesariamente el acceso y el uso de los servicios.26
Con respecto a los subcriterios del componente proceso, los indicadores para evaluar las etapas de seguimiento, clasificación y registro de los EA fueron los mismos empleados por Saumell y otros18 en APS, donde se obtuvieron valores de 32,8 %, 42,1 % y 52,6 % respectivamente. Los valores superiores obtenidos en el presente pudieran explicarse por el hecho de que el seguimiento y tratamiento de los EA en la atención secundaria, forma parte del proceso de atención a pacientes. Además, la red que participa en la conducción de ensayos clínicos multicéntricos en Cuba desde el año 2004, está integrada por profesionales de este nivel de atención secundaria que hoy están más familiarizados con la temática, mientras que una menor proporción de los profesionales de APS tuvo su primera experiencia en esta actividad a partir del 2010.34
El indicador que mide la disponibilidad de notificaciones de eventos graves, obtuvo un valor de 68,4 %, similar al obtenido en el estudio de Saumell.18 A pesar del mayor tiempo de familiarización con la conducción de ensayos clínicos de los profesionales de atención secundaria en Cuba respecto a los de APS, la similitud en los valores obtenidos del indicador indica persistencia de factores que determinan un subreporte de notificaciones de eventos graves. Según Nichols y otros, algunos de estos factores son la dificultad para establecer con certeza un vínculo de causalidad, la negativa a reportar reacciones adversas conocidas anteriormente, la impresión de que un informe individual no tiene ningún impacto, la falta de familiaridad con la reacción adversa detectada, el pobre conocimiento de los objetivos de los sistemas de información, así como la falta de tiempo.35
En revisión sistemática realizada por Hazell, también se refiere un subreporte de reacciones adversas, o lo que es lo mismo, eventos adversos relacionados con la administración del producto.36
La conducta seguida durante el reporte de reacciones adversas, tanto por profesionales que reportan como por la industria farmacéutica, juega un papel importante en el resultado de esta actividad tan importante dentro de la gestión de la seguridad.37,38 De ahí la necesidad de evaluar como ocurre esta parte del proceso.
La evaluación de la satisfacción de los usuarios de cualquier proceso, es una tarea permanente y dinámica que aporta datos de cómo marcha éste y que hace falta para llegar a cumplimentar las expectativas de todos los involucrados.31 En este caso la insatisfacción de los clientes internos y externos del proceso evidencia la necesidad de adoptar un enfoque proactivo y de análisis basado en datos de como fluye el proceso en sus diferentes etapas y escenarios, que permita una gestión más eficiente y un mejoramiento continuo.
De forma general, al revisar la literatura se encontraron escasas evidencias respecto a la evaluación de la satisfacción de los clientes con el proceso de gestión de la seguridad en empresas farmacéuticas y sitios de investigación. Esto limita la comparabilidad de nuestros hallazgos.
Aunque el proceso cumple con la mayoría de los estándares de calidad establecidos y están satisfechos los pacientes, se considera inadecuada la infraestructura y no se logra la satisfacción de clientes internos y externos; lo anterior pudiera revertirse con evaluaciones sistemáticas de la calidad a partir de los indicadores propuestos, que conllevarían a la mejora continua del proceso.
Se sugiere realizar la reingeniería del proceso con vistas a implementar un sistema de gestión orientado hacia la mejora continua y el mayor control del proceso.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no presentan conflicto de intereses.
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Recibido: 14 de
febrero 2017.
Aprobado: 27 de
abril de 2017.
Yaimarelis Saumell Nápoles . Dirección de Investigaciones Clínicas. Centro de Inmunología Molecular. Dirección: Calle 15 esq. 216 S/N, Siboney, Playa, La Habana, Cuba.
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