ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Plantas de la región Caribe Colombiana con potencial actividad antimalárica

 

Potential antimalarial activity of plants from the Colombian Caribbean region

 

 

Margarita Velásquez,I Fredyc Díaz,II Carlos MonerizIII

I Universidad de la Amazonia. Colombia.
II Laboratorio de Investigaciones Fitoquímicas y Farmacológicas de la Universidad de Cartagena (LIFFUC). Universidad de Cartagena. Cartagena de Indias, Colombia.
III Grupo Bioquímica y Enfermedad. Facultad de Medicina. Universidad de Cartagena. Cartagena de Indias, Colombia.

 

 

RESUMEN

Actualmente, la malaria representa la enfermedad parasitaria más importante en el mundo. Las plantas constituyen una alternativa importante en su tratamiento, principalmente en regiones endémicas de la enfermedad. El objetivo del presente trabajo es identificar las plantas de la región Caribe Colombiana que han sido reportadas con actividad antimalárica in vitro con resultados prometedores. Se realizó una revisión bibliográfica de 56 especies de plantas de la región Caribe Colombiana, las cuales fueron colectadas por el grupo LIFFUC (Laboratorio de Investigaciones Fitoquímicas y Farmacológicas de la Universidad de Cartagena). Se realizó la búsqueda mediante las bases de datos Pubmed, Science Direct y SciELO y como palabras claves: "malaria" y "nombre científico de la planta". De la búsqueda realizada, se encontró un grupo de siete plantas con resultados prometedores, cuyos extractos han arrojado valores de CI50< 10 µg/mL frente a Plasmodium falciparum: Annona squamosa L, Azadirachta indica A. Juss, Bidens pilosa L, Momordica charantia L, Pedilanthus tithymaloides L, Piper peltatum L y Ricinus communis L. Sería de gran importancia realizar un fraccionamiento biodirigido de estos extractos, lo cual muy probablemente conduciría a la obtención de compuestos para el desarrollo de nuevos fármacos antimaláricos.

Palabras clave: malaria; Plasmodium; antimaláricos; fitoterapia; Piper peltatum.

ABSTRACT

Malaria represents the most important parasitic disease worldwide. Plants are a key alternative for their treatment, mainly in the endemic regions of the disease. The objective of this paper was to identify the plants in the Colombian Caribbean region that have been reported to have in vitro antimalarial activity with promising results. To this end, a literature review of 56 plant species from the Colombian Caribbean region was made. These species were collected by the LIFFUC group (Laboratory of Phytochemical and Pharmacological Research of the University of Cartagena). The search was made in Pubmed, ScienceDirect and ScieLo databases by using malaria and scientific name of the plant as keywords. A group of seven plants with promising results was found; their extracts yielded IC50 values< 10 µg/mL against Plasmodium falciparum: Annona squamosa L, Azadirachta indica A. Juss, Bidens pilosa L, Momordica charantia L, Pedilanthus tithymaloides L, Piper peltatum L y Ricinus communis L. It would be necessary to make a bioassay-guided fractioning of these extracts, which would probably lead to obtaining compounds for the development of new antimalarial drugs.

Keywords: malaria; Plasmodium; antimalarials; phytotherapy; Piper peltatum.

 

 

INTRODUCCIÓN

La malaria es una enfermedad infecciosa producida por parásitos del género Plasmodium, cuyo vector de transmisión es el mosquito hembra del género Anófeles. Actualmente, se conocen cinco especies de Plasmodium que pueden infectar al hombre: P. vivax, P. falciparum, P. malarie, P. ovale y P. knowlesi.1,2 El P. falciparum es la especie más prevalente y letal en el mundo, (especialmente en África) debido a que ocasiona la forma más severa de la enfermedad.3,4 El P. vivax es la segunda especie más común y se encuentra localizada principalmente en Asia y Suramérica.4,5

Actualmente, la malaria representa la enfermedad parasitaria más importante en el mundo debido a la alta morbilidad, mortalidad y el impacto socio económico que ocasiona en la población humana.6 Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cerca del 40 % de la población mundial permanece expuesta a esta enfermedad. Cada año hay 198 millones de casos y 584,000 muertes; la mayoría en niños menores de 5 años.7,8 Esta enfermedad representa la principal causa de muerte en más de 100 países ubicados en las regiones tropicales y subtropicales del mundo; especialmente al sur del Sahara en África, el sudeste de Asia y en Latinoamérica.7

En Colombia, la malaria se ha convertido en la enfermedad tropical transmitida por vectores de mayor importancia como problema de salud pública. Fallas en las políticas de control de esta enfermedad y los cambios climáticos asociados al fenómeno del niño (El Niño-Southern Oscillation, ENSO) son aspectos asociados con el aumento en el número de casos.9

En la actualidad, aún no se dispone de una vacuna registrada para prevenir la enfermedad. Aunque se han obtenido avances prometedores, el complejo desarrollo biológico de Plasmodium y su alta variabilidad antigénica, le permite extraordinarios mecanismos de evasión inmunitaria. Esto ha conllevado dificultades para el desarrollo de una vacuna eficaz.3,10

Hasta el momento, la quimioterapia representa la principal estrategia para el control de la malaria. Sin embargo, la presencia de cepas de Plasmodium resistentes a los fármacos antimaláricos convencionales va en aumento,11 por lo cual son necesarias nuevas estrategias terapéuticas. Actualmente, se dispone de ensayos in vitro altamente sensibles y reproducibles para evaluar la actividad de nuevos compuestos de origen natural o sintético frente a Plasmodium.12,13 Esto permite obtener curvas de dosis-respuesta fiables y ajustar así las dosis de los ensayos in vivo.14,15

A lo largo de los años, los productos naturales han sido la fuente más productiva de compuestos líderes o cabeza de serie para el descubrimiento de fármacos.16-20 Además, se considera que estos se absorben más fácilmente que los fármacos sintéticos.21

Según la OMS, alrededor del 80 % de la población mundial depende de medicinas a base de plantas para sus necesidades básicas de salud.22 Adicionalmente, los compuestos derivados de plantas son más económicos y accesibles y pueden producir menos efectos adversos que los compuestos sintéticos.23,24 Varios antimaláricos conocidos como la artemisinina, piperazina, mefloquina, lumefantrina y naftoquina, han sido derivados de plantas.25-31

Aunque son muchos los estudios referentes a la actividad antimalárica de plantas; es necesario organizar la información de los datos que reportan resultados prometedores (CI50< 10 µg/mL frente a P. falciparum). Solo siete de las plantas cumplieron esta última condición para el grupo de plantas estudiadas: Annona squamosa L,32 Azadirachta indica A. Juss,32,33 Bidens pilosa L,34 Momordica charantia L,34,35 Pedilanthus tithymaloides L,36 Piper peltatum L,37 y Ricinus communis L.34

En la mayoría de los estudios realizados para estas plantas, se ha trabajado solo con el extracto crudo sin realizar un proceso previo de extracción de los compuestos constituyentes.

Aún queda mucho por explorar en este campo y la información suministrada con este trabajo es de utilidad para futuras investigaciones; por este motivo, el objetivo de este trabajo es identificar las plantas de la región Caribe Colombiana que han sido reportadas con actividad antimalárica in vitro con resultados prometedores.

 

MÉTODOS

Se realizó la búsqueda mediante las bases de datos Pubmed, ScienceDirect y SciELO y como palabras claves: "malaria" y "nombre científico de la planta". Se revisaron 56 especies de plantas disponibles en la región Caribe Colombiana y que fueron colectadas por el grupo LIFFUC de la Universidad de Cartagena (tabla 1). Mediante la revisión de títulos, se seleccionaron solo los artículos correspondientes a estudios de actividad antimalárica (filtro 1: Revisión de títulos). Posteriormente, mediante la revisión de resúmenes de los artículos obtenidos del primer filtro, se seleccionaron solo estudios in vitro que reportaron valores exactos de CI50 frente a Plasmodium falciparum (filtro 2: Revisión de resúmenes). Estos últimos, se revisaron en texto completo para seleccionar aquellos que reportaron valores prometedores de actividad antimalárica (CI50< 10 µg/mL) (filtro 3: Revisión de texto completo).

 

RESULTADOS

De la búsqueda inicial (revisión de títulos) se obtuvieron 2958 resultados, de los cuales 221 hicieron referencia a estudios de actividad antimalárica de extractos de plantas (filtro 1: Revisión de títulos). Mediante revisión de resúmenes se determinó que en solo 40 de estos estudios se realizaron específicamente ensayos in vitro para algunas de las plantas de interés (filtro 2: Revisión de resúmenes). Las referencias correspondientes a estos estudios fueron revisadas en texto completo y se seleccionaron seis como centro del estudio por presentar resultados prometedores de CI50 frente a P. falciparum (filtro 3: Revisión de texto completo) (Fig. 1).

Este trabajo fue respaldado con 52 referencias adicionales relacionadas en su mayoría a la problemática actual de la malaria y el papel de las plantas frente a esta enfermedad, para un total de 58 referencias.

 

DISCUSIÓN

Es evidente el gran número de reportes científicos con referencia a la actividad antimalárica de extractos de plantas. Generalmente, en regiones endémicas de la enfermedad, es muy limitado el acceso a los antimaláricos convencionales. Además, al ser regiones tropicales y subtropicales, cuentan con una gran biodiversidad, por lo que especialmente en estos lugares las plantas representan una gran alternativa para el tratamiento de la malaria.

Más de 1200 especies se utilizan a nivel mundial para el tratamiento de esta enfermedad, constituyéndose como fuentes potencialmente importantes para el desarrollo de nuevos fármacos.38

En cuanto a las plantas disponibles en la Región Caribe Colombiana, se han realizado estudios de actividad antimalárica en diversas regiones del mundo, obteniéndose evidencias interesantes. En la revisión realizada se hallaron estudios al respecto para 22 de las 56 especies de plantas de la base de datos (tabla 2).


Es notable, que estos estudios se han llevado a cabo mayormente en regiones asiáticas, africanas y latinoamericanas. Solo siete de estas especies han arrojado valores prometedores de actividad antimalárica (CI50< 10 µg/mL frente a P. falciparum): 0,6; 1,7; 2,0; 3,4; 5,0; 5,3 y 8,0 µg/mL para P. peltatum, A. indica, A. Squamosa, P. tithymaloides, B. pilosa, M. charantia y R. communis, respectivamente (tabla 3).

Estos ensayos se han realizado utilizando distintas regiones de la planta (principalmente hojas y corteza) y en ocasiones, tanto extractos orgánicos (etanol, cloroformo, etanol/cloroformo, etilacetato, etc.) como acuosos. Estos últimos son los preferidos en la medicina tradicional y a pesar de que su uso resulta positivo en la mayoría de los casos, en estudios in vitro, la actividad antimalárica para extractos acuosos tiende a ser menor que para los extractos orgánicos de una misma planta.33,34 Este hecho impulsa aún más el estudio a profundidad de las plantas que resultan benéficas para tratar la enfermedad.

De las plantas obtenidas en este estudio, solo las especies P. peltatum y P. tithymaloides han sido exploradas con algún metabolito constituyente.

En el primer caso (P. peltatum), el metabolito 4‐nerolidilcatecol (4‐NC), arrojó actividades de CI50 de 0,6 y 2,11 µg/mL frente a las cepas K1 y 3D7 de P. falciparum respectivamente, revelando la actividad más elevada (0,6 µg/mL) dentro del selecto grupo de las siete especies de plantas.

Para el caso de la especie P. tithymaloides se reporta un rango de actividad para metabolitos de tipo diterpenoides poli-O-acilados (3,4; 4,0; 4,3 y 4,4 µg/mL) frente a la cepa K1 de P. falciparum.

Para las restantes cinco plantas, se ha trabajado solo con extractos de las mismas. La especie A. indica, reporta un valor de CI50= 1,7 µg/mL para el extracto metanólico de hojas. Su actividad antimalárica in vitro ha sido reportado desde hace un buen tiempo y se ha atribuido a la presencia de limonoides.54,55 Por su parte, A. squamosa y B. Pilosa reportaron valores de CI50 de 2,0 y 5,0 µg/mL frente a P. falciparum, respectivamente al utilizar el extracto metanólico de hojas.

Finalmente, varias especies del género Bidens son ampliamente utilizadas en la medicina tradicional como antibiótico, protector hepático y como antimalárico. Esta actividad se ha atribuido principalmente al abundante contenido de acetilenos que caracteriza las plantas pertenecientes a este grupo. Específicamente, para la especie B. pilosa, la actividad antimalárica reportada fue exactamente de su extracto clorofórmico, cuyo compuesto mayoritario es precisamente un compuesto de tipo acetileno: 1-fenil-1,3-dieno-5-en-7-ol-acetato. Esta planta, contiene en menor proporción otros dos acetilenos y una chalcona.34 Aunque con estas evidencias los acetilenos toman importancia como potenciales antimaláricos, su uso terapéutico parece estar limitado debido a que son fácilmente oxidados por el aire y la luz.56

Del conjunto de las siete plantas obtenidas en el estudio, solo para tres de estas se han realizado ensayos de citotoxicidad in vitro utilizando diferentes líneas celulares. Los valores reportados muestran baja toxicidad porque se necesitan altas concentraciones para inhibir la proliferación celular en células humanas. Para el caso de A. indica arrojó un valor > 100 µg/mL (hojas, metanol), 80 µg/mL (corteza, metanol) y > 50 µg/mL (corteza, diclorometano).32,33 Para A. squamosa: > 100 µg/mL (corteza, metanol)32 y M. charantia: 68 µg/mL (hojas, acetato de etilo).35

Como es evidente, el efecto de estos extractos sobre la proliferación celular es mínimo, aún en concentraciones elevadas, por lo que estas plantas se podrían considerar buenas candidatas para investigaciones futuras en esta área. En el caso del compuesto 4-nerolidilcatecol, aislado de la raíz de P. peltatum, aunque en el estudio de actividad antimalárica no se realizó el ensayo de citotoxicidad in vitro,37 se resalta la existencia de estudios previos en los cuales este compuesto ha afectado la proliferación celular aún en concentraciones bajas.57

Dentro de este contexto, la importancia de las plantas utilizadas en la medicina tradicional no solo se fundamenta en su utilidad terapéutica, sino en su potencial como fuente de moléculas líderes o cabeza de serie para el descubrimiento de nuevos fármacos y la capacidad para descubrir nuevas dianas terapéuticas.58,59

Para la mayoría de las plantas obtenidas en este estudio, se ha trabajado con el extracto crudo sin realizar un proceso previo de separación o extracción de los compuestos constituyentes.

De esta forma, aún queda mucho por estudiar y profundizar en esta área. Es preciso ensayar los metabolitos constituyentes de las planta obtenidas y de esta forma brindar evidencias científicas que fundamenten su efectividad mediante el hallazgo del constituyente responsable del efecto antimalárico.

Debido a su importancia como principal enfermedad parasitaria a nivel mundial, la malaria ha sido ampliamente estudiada, principalmente en regiones directamente afectadas por la enfermedad. La gran limitación de fármacos antimaláricos efectivos, ha creado una necesidad urgente de nuevos fármacos para su tratamiento. Las plantas han sido desde hace mucho, una gran alternativa en el tratamiento de la malaria.

En muchas regiones tropicales las plantas están siendo exploradas con el fin último de encontrar nuevas moléculas con actividad antimalárica. Los ensayos in vitro han arrojado resultados prometedores de actividad antimalárica frente a P. falciparum y para algunas especies de plantas se ha iniciado el estudio de los compuestos constituyentes. Sin embargo, hasta el momento aún no sido desarrollado un nuevo fármaco efectivo frente a la malaria y aún quedan muchas especies sin ser exploradas para este fin.


CONFLICTO DE INTERESES

Los autores manifiestan que no tienen conflicto de intereses con respecto a esta investigación.


FINANCIACIÓN

Vicerrectoría de Investigaciones de la Universidad de Cartagena, plan de fortalecimiento y sostenibilidad del Grupo de Bioquímica y Enfermedad.

 

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Recibido: 25 de febrero de 2016.
Aprobado:5 de junio de 2016.

 

 

Carlos Moneriz Pretell. Laboratorio de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena, Colombia.
Correo electrónico: cmonerizp@unicartagena.edu.co