Estudio del potencial efecto antimicrobiano de algunos compuestos de coordinación de tinidazol

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Estudio del potencial efecto antimicrobiano en algunos compuestos de coordinación de tinidazol

 

Study of the potential antimicrobial effect of some tinidazole coordination compounds

 

 

Dina Marcela Martínez-Carmona1
Gloria Elena Tobón-Zapata1
Juan Sebastián Rivera-Villamizar2

 

1Universidad de Antioquia, Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias, Grupo de investigación Diseño y Formulación de Medicamentos, Cosméticos y Afines. Medellín, Colombia.
2Universidad de Antioquia, Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias, Grupo de investigación Agrobiotecnología. Medellín, Colombia.

 

 

RESUMEN

Introducción: Los compuestos de coordinación de imidazol con iones de metales de transición han mostrado que poseen, entre otras, actividad antitumoral, antifúngica y antibacteriana, por lo que es de importancia el estudio de complejos de tinidazol con cobre y zinc.
Objetivo: Caracterizar complejos de tinidazol sintetizados con cationes divalentes (Cu y Zn) para evaluar su potencial efecto antimicrobiano.
Métodos: Los complejos de tinidazol con Cu y Zn se sintetizaron siguiendo el método propuesto por Alfaro-Fuentes. Fueron caracterizados por espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier (FT-IR), espectroscopia UV-Visible, y análisis térmico. La actividad antimicrobiana de cada uno de ellos se determinó mediante la concentración mínima inhibitoria (CMI) frente a cepas ATCC de Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Candida albicans.
Resultados: Se obtuvieron tres complejos de coordinación de tinidazol con cobre y cinc con rendimientos entre el 72 % y 90 %. Los complejos de [Cu(tnz)2Cl2], [Zn(tnz)2Cl2] y [Zn(tnz)2(NO3)2], fueron caracterizados por espectroscopía infrarroja mostrando una señal característica correspondiente a la vibración de estiramiento típica (C = N) del anillo de imidazol, el cual se desplaza a números de onda más altos (1 566 cm-1) en relación al TNZ (1521 cm-1), evidenciando la formación de los complejos. Los análisis térmicos confirman la ausencia de agua de hidratación en los complejos. Los estudios de la CMI de los complejos de Cu (II) y Zn (II), demostraron una mayor actividad antibacteriana respecto al tinidazol libre. De los complejos evaluados, la mayor actividad antimicrobiana la presentó el que contiene cobre.
Conclusiones: La caracterización evidenció la formación de los complejos. Estos compuestos tienen una mayor actividad antibacteriana que el tinidazol libre, lo que indica la influencia de los cationes en la actividad antimicrobiana, convirtiéndolos en una alternativa viable frente a resistencia de bacterias.

Palabras clave: compuestos de coordinación; metales de transición; tinidazol; antimicrobiano; concentración mínima inhibitoria.

ABSTRACT

Introduction: Imidazole coordination compounds with transition metal ions have been shown to possess antitumor, antifungal, and antibacterial activity among others, which is why it is important to study tinidazole complexes with copper and zinc.
Objective: To synthesize and characterize Tinidazole complexes with divalent cations (Cu and Zn) in order to evaluate their potential antimicrobial effect.
Methods: Tinidazole complexes with Cu and Zn were synthesized following the method proposed by Alfaro-Fuentes. They were characterized by infrared spectroscopy with Fourier transformations (FT-IR), UV-Visible spectroscopy, and thermal analysis. The antimicrobial activity of each of them was determined by the minimum inhibitory concentration (MIC) against ATCC strains of Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Candida albicans.
Results: Three coordination complexes of tinidazole with copper and zinc were obtained with yields between 72 and 90 %. The complexes of [Cu(tnz)2Cl2], [Zn (tnz)2Cl2] and [Zn(tnz)2(NO3)2] were characterized by infrared spectroscopy showing a characteristic signal corresponding to the typical stretching vibration (C = N) of the imidazole ring, which moves to higher wave numbers (1 566 cm-1) in relation to the TNZ (1 521 cm-1), evidencing the formation of the complexes. The thermal analyzes confirm the absence of water of hydration in the complexes. The CMI studies of the complexes of Cu (II) and Zn (II), demonstrated a higher antibacterial activity with respect to free tinidazole. The highest antimicrobial activity of all complexes evaluated, was exhibited by the one containing copper.
Conclusions: The characterization showed the formation of the complexes. These compounds have a higher antibacterial activity than free tinidazole, indicating that the cations do influence the antimicrobial activity, enhancing the activity of the ligand, which makes these compounds a viable alternative against bacterial resistance.

Key words: coordination compounds; transition metals; tinidazole; antimicrobial; minimum inhibitory concentration.

 

 

INTRODUCCIÓN

Las aplicaciones de la química bioinorgánica en diversos campos tales como la catálisis, ciencia de los materiales, medicina y farmacología1 tienen antecedentes relevantes en las acciones antiinflamatorias y antiulcerosas de dichos compuestos, además de sus efectos anticonvulsivantes, antieméticos, antidiabéticos, antitumorales y antimicrobianos. Estudios recientes han revelado la efectividad de estos compuestos frente a la resistencia de cepas bacterianas a antibióticos.2 Todos los avances de esta ciencia muestran que le espera un futuro prometedor en sus investigaciones.

Los compuestos que tienen un anillo imidazólico en su estructura son reconocidos por su acción antifúngica, sedativa o antimicrobiana (nitroimidazoles). Entre estos agregados se encuentra el etil- (5-nitro-2-metil-1 imidazolil) etilsulfona (tinidazol; TNZ), ampliamente usado como agente antiprotozoario3. Los compuestos de coordinación de imidazol con iones de metales de transición han sido objeto de varios estudios. Entre ellos se ha encontrado que el complejo trans-bis (acetato) de cobre bis (imidazol), [Cu(O2Me) 2(HIm)2 tiene una fuerte actividad antitumoral, el 2-(4-tiazolil) benzimidazol, tiabendazol, (TBZH) es el primer ligando N, N´-donante que, in vitro, exhibe una pobre actividad anti-cándida, pero cuando se adiciona a un centro de cobre (II) se convierte en relativamente potente. Se han investigado diversas actividades biológicas de muchos complejos de Zn (II). Por ejemplo, complejos de 1,2-bis-[(5-Cl/NO2)-2-1H-bencimidazoil]-1,2-etanendiol son efectivos sobre Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis. Complejos de Zn (II) con 2-pirimidil-1H-bencimidazol muestran actividad antimicrobiana selectiva frente a S. aureus y S. flexneri, pues, aunque los propios ligandos no tuvieron efectos,4 sus compuestos de coordinación muestran actividad citotóxica. El cobre y el cinc poseen múltiples propiedades. El cinc (Zn), es responsable de funciones catalíticas, estructurales y reguladoras en el cuerpo y es uno de los elementos requeridos en el embarazo con el fin de proporcionar sustento para el feto.5 Ya que es un cofactor en al menos 100 metaloenzimas, el zinc juega un papel vital en la constitución de proteínas, el metabolismo de hidratos de carbono y vitaminas, el crecimiento y el desarrollo, la proliferación celular, la curación y la reparación de tejidos.6,7 Por su parte el cobre también se conoce como un elemento traza esencial presente en el cuerpo humano, siendo responsable de diversas funciones biológicas y que participan principalmente en reacciones redox.8

En este estudio se caracterizaron complejos de tinidazol, sintetizados con cationes divalentes (Cu y Zn), para evaluar su potencial efecto antimicrobiano.

 

MÉTODOS

Como fuente de los metales se utilizaron para la síntesis las siguientes sales: CuCl2·2H2O, ZnCl2, Zn(NO3)2·4H2O (todos los reactivos grado analítico Merck), el solvente empleado fue etanol (anhidro absoluto, JT Baker). El TNZ fue suministrado por Laboratorios Laproff S.A. Los reactivos se usaron sin purificar.

Las cepas ATCC de los microorganismos: Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Candida albicans (ATCC 7 538, ATCC 8 739 y ATCC 10 231), fueron suministradas por el laboratorio especializado de análisis (LEA) de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias de la Universidad de Antioquia.

Para la síntesis de los distintos complejos se siguió el método propuesto por Alfaro-Fuentes y otros.9 El cual consistió en adicionar la sal metálica disuelta en etanol, a una solución etanólica de TNZ a 75 °C en una proporción 1:2. La mezcla se sometió a reflujo a una temperatura de 65°C durante cuatro horas, los cristales obtenidos tras el enfriamiento rápido de la solución se separaron por filtración.

DIFRACCIÓN DE RAYOS X DE POLVOS

Los diferentes difractogramas se obtuvieron en un difractómetro XPert Panalytical Empyrean Series II (modelo 2012), detector Xcelerator, con fuente de Cu-Kα (λ=0,1541874 Å). Operado a 45 kV y 40 mA, se empleó una geometría Brag-Bentano θ- θ, con un detector 2D de estado sólido híbrido pixcel y monocromador de Ni. Una vez obtenido el difractograma se procedió a hacer una aproximación a la resolución estructural de cada uno de los complejos.

ESPECTROSCOPIA

Los espectros infrarrojos de las muestras sólidas se midieron en pastillas de KBr de calidad espectroscópica, en un espectrofotómetro Perkin Elmer por transformada de Fourier, entre 4 000 y 400 cm-1.

Todos los espectros UV-Visible de los complejos se midieron en metanol, en un espectrofotómetro DR 5000 Hach, se usó celda de cuarzo de 1 cm.

ANÁLISIS TÉRMICO

Los termogramas se midieron en un calorímetro de barrido diferencial (DSC) Netszch Fox-200, en atmósfera de nitrógeno con una velocidad de calentamiento de 10° C /min, en un intervalo de temperaturas de 40 °C a 500 °C las mediciones de análisis termogravimétrico se realizaron en un termoanalizador (TA) Hi-Res TGA 2 950, en un intervalo de temperaturas entre 40° hasta 500 °C, en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de calentamiento de 10°/ min.

DETERMINACIÓN DEL CONTENIDO DE METAL

La determinación del contenido de cinc en los complejos se llevó a cabo mediante titulación con EDTA, se utilizó una solución amortiguadora de cloruro de amonio-amoníaco (0,01M y pH: 8-10) y como indicador una solución etanólica de negro de eriocromo T al 1 %.10 Para cuantificar la cantidad de cobre, se empleó el método basado en la formación del complejo amoniacal de cobre.11

DETERMINACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN MÍNIMA INHIBITORIA

Para la determinación de la concentración mínima inhibitoria (CMI)12 de los tres complejos sintetizados, se realizó un diseño de experimentos totalmente aleatorizado y se definió como variable independiente la concentración de los diferentes complejos evaluados. Los objetos de estudio fueron los complejos sintetizados (Cu(tnd)2(Cl)2, Zn(tnd)2(Cl)2, Zn(tnd)2(NO3)2), a diferentes concentraciones cada uno (8,6, 4, y 2mg/mL). Este ensayo se realizó por triplicado, en tubos de cultivo frente a cepas ATCC de Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Candida albicans (ATCC 7538, ATCC 8739 Y ATCC 10231) La CMI se definió como la menor concentración de microorganismos frente a la cual las cepas ensayadas no exhibieron crecimiento visible. La variable independiente correspondió a las cepas de los diferentes microorganismos.

 

RESULTADOS

SÍNTESIS DE COMPLEJOS

Se obtuvo un complejo de cobre (II) y dos de cinc. El primer complejo tuvo un rendimiento del 90 % y de acuerdo al contenido de cobre experimental (10,01 %), se propone la fórmula: [Cu(tnz)2Cl2] para este compuesto de coordinación, con un contenido de cobre teórico de 10,10 %. En cuanto a los compuestos de cinc se obtuvieron porcentajes del metal de 10,28 % y 9,66 %, y se proponen las fórmulas: [Zn(tnz)2Cl2] y [Zn(tnz)2(NO3)2], cuyo contenido teórico de cinc es de 10,37 % y 9,56 %, con rendimientos del 92 % y 72 % respectivamente. Dichos porcentajes se tomaron a partir de la fórmula propuesta para los compuestos, lo cual confirma la unión de un metal con dos ligandos de tinidazol y dos contraiones, para un número de coordinación de 4. Esto concuerda con los análisis realizados de DSC y TGA los que muestran la ausencia de agua estructural en estos complejos. El diagrama de síntesis propuesto es el que se muestra a continuación (Fig.1).

 

ANÁLISIS DE DRX

La estructura cristalina de los complejos [Cu(tnz)2Cl2] Zn(tnz)2Cl2] y [Zn(tnz)2(NO3)2 se determinó mediante la utilización de software especializados. El refinamiento de la celda unitaria se hizo en base a su difractograma de rayos x de polvos. Para este procedimiento primero se determinó la posición de los picos en el difractograma del complejo con el paquete de programa WinPLOTR. Para la indexación se utilizaron las aplicaciones ITO, TREOR y DICVOL, que se encuentran dentro del paquete de software CRYSFIRE, dada la influencia en la calidad de los datos diferentes sobre cada programa, la mejor estrategia para el indexado es el uso de diversos programas y comparar los resultados ofrecidos por cada uno de ellos. Finalmente, se obtuvo la celda reducida que está considerada como una herramienta efectiva en la identificación y caracterización de materiales cristalinos, ya que describe de manera unívoca la red cristalina.

El paquete de programas que se utilizó para elegir el mejor grupo espacial fue el Chekcell. Para utilizar toda la información contenida en el patrón de difracción en la determinación del grupo espacial se utiliza el método del refinamiento de perfil. Después de refinar los parámetros celda los datos resultantes se muestran en la tabla 1.

Al complejo [Zn(tnz)2(NO3)2 por tratarse de un compuesto nuevo, se le hizo el refinamiento por el paquete de programas Powdercell, por ajuste de perfil, el cual utiliza el método de LeBail, con ajuste de opciones de fase, con la finalidad de comprobar los resultados obtenidos por el programa Chekcell, y el resultado fue el ajuste del difractograma experimental con el difractograma que el programa arroja de acuerdo con el cálculo que ha hecho de los HKL indexados, lo cual permitió corroborar los resultados obtenidos en el refinamiento a partir de los datos obtenidos del difractograma experimental.

ESPECTROS VIBRACIONALES

El TNZ mostró bandas características de vibración correspondientes al estiramiento C-H entre 3 020 y 3 002 cm-1. Las bandas en 1 480, 1 521, y 1 456 cm-1 se atribuyeron al estiramiento C = C (del anillo imidazol), C = N (del anillo imidazol), y estiramiento asimétrico N = O (NO2), respectivamente. Las bandas en 1 390 y 1 365 cm-1 se atribuyeron a la flexión CH 2 y a estiramientos C-C, respectivamente. Las bandas en 1365, 1301 cm-1 se asignaron al estiramiento simétrico del N=O, y al estiramiento asimétrico de S=O, respectivamente. En cuanto a los complejos, se observa que algunas bandas características sufren desplazamientos respecto al ligando libre, los principales cambios se producen en la región de las vibraciones del anillo imidazólico. La vibración de estiramiento típica (C = N) del anillo de imidazol se desplaza a números de onda más altos (1 566 cm- 1) en relación al TNZ (1 521 cm-1) e indica que el átomo N3 del anillo está involucrado en la coordinación. Por otro lado, los estiramientos asimétrico y simétrico del NO2 permanecen aproximadamente en la misma posición para los complejos y el TNZ lo que coincide con el reporte de otros estudios de complejos con imidazoles sugiriendo que el grupo NO2 no está implicado directamente en la coordinación. 13 Además, la banda debida al estiramiento (S=O), que aparece a 1 192 cm-1 para el ligando, no sufre modificación en los complejos, así que este grupo no está implicado en la coordinación con el metal (fig. 2).

ESPECTRO UV-VISIBLE DE COMPLEJOS

Tanto el tinidazol como los complejos muestran una banda UV intensa entre 300-330 nm, para el complejo Zn(tnz)2(NO3) 2 se muestra una banda a 315 nm, (Ɛ= 0,0012775 L/mol·cm), atribuida a las transiciones intra-ligando (IL), en solución metanólica.

En la región visible del espectro para el complejo con Cu (ll) se muestra una sola banda de absorción ancha y débil a 608 nm (Ɛ= 0,0003498 L/mol·cm), que corresponde a las transiciones d-d (dxy, dyz → dx2-y2) del ion central Cu (ll).14

Para los complejos con Zn no se muestra ninguna absorción apreciable en la región por encima de 400 nm en solución metanólica.

ANÁLISIS TÉRMICO

Los análisis termogravimétricos (TGA) y calorimétricos (DSC) para los complejos metálico no sólo se utilizaron para obtener información acerca de la estabilidad térmica de estos, sino también para descartar la presencia de moléculas de agua dentro de la esfera de coordinación del ion metálico central. Por lo tanto, los resultados termogravimétricos y calorimétricos se obtuvieron de acuerdo con las fórmulas propuestas.

El termograma para el tinidazol mostró un pico endotérmico en 128 °C que corresponde a su punto de fusión. El complejo de cobre presentó un pico endotérmico a 176 °C, no se observa pérdidas de moléculas de agua. El comportamiento térmico para este complejo es similar al del complejo obtenido con cloruro de cinc -con un primer pico endotérmico que se produce entre 120 y 200 °C-, probablemente debido a la pérdida parcial de las moléculas de ligando y una segunda etapa de descomposición en el intervalo de 280 a 800 °C. Se observó además una señal endotérmica muy definida a una temperatura de 234 °C, y un pico exotérmico a 290 °C.

Cabe mencionar que los complejos con cloruros son térmicamente más estables que los complejos que tienen en su esfera de coordinación al ion nitrato, esto es debido quizás al efecto de oxidación del ion nitrato y como resultado la rápida descomposición de este ion. Para estos complejos, el patrón de comportamiento general de descomposición térmica, es una primera señal endotérmica por descomposición parcial de los ligandos, la unión M-Cl permanece y la siguiente señal exotérmica e indica la descomposición total del complejo.15 De este análisis se descarta la presencia de moléculas de agua que puedan hacer parte de la estructura del compuesto.

El termograma para Zn (tnz)2(NO3)2 mostró dos señales endotérmicas, la primera de ellas a una temperatura de 190 C°, probablemente debido a una transición de fase. También se apreció una señal exotérmica a una temperatura de 230 °C, debido a la posible pérdida de dos radicales de nitrato en este rango de temperatura.16

Se observó un pequeño pico exotérmico a 290 °C seguido de otro pico endotérmico a 350 °C, atribuido al proceso de descomposición del complejo. El TGA mostró que el 77,64 % de la masa inicial se pierde en una sola etapa extendida hasta 250 °C. La gran pérdida se acompaña de una señal exotérmica de 225 °C en el DSC, debido a la descomposición parcial del complejo.

DETERMINACIÓN DE CONCENTRACIÓN MÍNIMA INHIBITORIA PARA LOS COMPLEJOS.

Se evaluaron las concentraciones mínimas inhibitorias de los complejos sintetizados y de sus precursores (ligando libre y sales de los metales), cuyos resultados se resumen en la tabla 2. La CMI se evaluó contra cepas de bacterias Gram-positiva S. aureus (ATCC 7 538) y Gram-negativa E. Coli (ATCC 8 739) y contra la cepa fúngica C. albicans (ATCC 10 231).

Para los complejos [Cu(tnz)2Cl2], [Zn(tnz)2Cl2] y [Zn(tnz)2(NO3)2] se encontró una CMI de 2mg/mL, 4mg/mL, 4mg/mL respectivamente, frente a la cepa de Staphylococcus aureus y de 4 mg/mL, 2 mg/mL, 6 mg/Ml, frente a la cepa de Escherichia Coli.

 

DISCUSIÓN

Los datos mostrados aquí de la concentración mínima inhibitoria revelan que los complejos tuvieron una actividad entre moderada y buena contra las cepas bacterianas evaluadas. En cuanto a la actividad antifúngica no se observó ninguna mejora en la actividad respecto al TNZ libre, lo que implica que ninguno de los complejos posee una buena actividad antifúngica.17-22

Gracias a la utilización de paquetes de programas especializados, se logró determinar la estructura cristalina de los complejos. Se obtuvo para cada uno de estos la celda reducida, considerada una herramienta efectiva en la identificación y caracterización de materiales cristalinos, resultados que se encuentran dentro de lo informado en la literatura para los complejos sintetizados a partir de sales de cloruro de cobre y zinc. Para el caso del sintetizado a partir de la sal de nitrato de zinc, no aparece información en la literatura consultada, por lo que se considera un compuesto novedoso. Se logró determinar el número de coordinación alrededor de cada ion, el cual fue de cuatro.

Del análisis de los espectros vibracionales se concluyó que el átomo N3 del anillo imidazólico está directamente involucrado en la coordinación con el metal en todos los complejos. En estos se observaron las transiciones intraligando en la región espectral ultravioleta y, como era de esperarse, los complejos de zinc no mostraron absorciones significativas en el visible. Ninguno de los complejos presenta agua de cristalización en su estructura. La caracterización confirmó la formación de los complejos sintetizados.

Los complejos tienen una mayor actividad antimicrobiana que el tinidazol libre. La mayor actividad contra la cepa S. aureus la mostró el complejo [Cu(tnz)2Cl2] y contra E. coli, el complejo [Zn(tnz)2Cl2], lo cual indica que los cationes influyen en la actividad antimicrobiana y a la vez potencian la actividad del ligando. La actividad antibacteriana más alta se observa en el complejo de Cu (II), resultado este que concuerda con los de estudios previos. De esta forma se presentan novedosos compuestos con grandes posibilidades de ser utilizado como principio activo en diferentes y potenciales formas farmacéuticas.

Se recomienda ampliar los estudios en ensayos con diferentes microorganismos, además de realizar nuevas investigaciones con miras a ser incluidos sus resultados en el Manual de Normas farmacológicas, tales como nuevas asociaciones o dosis fijas, nuevas formas farmacéuticas o cambios en las condiciones de comercialización.

 

Conflicto de interés

Los autores declaran que no presentan conflicto de interés.

 

REFERENCIAS

1. Roat, RM. Bioinorganic Chemistry: A Short Course, Wiley Interscience, Hoboken: New Jersey; 2007.

2. Bashrat Ali, Sadia Tahir, Nadeem Akhtar M, Muhammad Yameen, Rizwan Ashraf, Tariq Hussain, et al. Cytotoxicity and Antimicrobial Activity of Pivalic and Benzoic Acid-Complexed Cu and Mn Complexes. Pol J Environ. Stud. 2017;26(6):2861-7.

3. Sánchez-Guadarrama O, López-Sandoval H, Sánchez-Bartéz, Gracia-Mora I, Höpfl H, Barba-Behrens N, Inorg. Biochem. 2009;(103):1204.

4. Tamura H, Imai H, Kuwahara J, Sugiura Y. A new antitumor complex: bis(acetato)bis(imidazole) copper (II). Am Chem Soc. 1987;(109):6870-1.

5. Zhang Z, Tran NT, Nguyen TS, Nguyen LT, Berde Y, Tey SL, et al. Impact of maternal nutritional supplementation in conjunction with a breastfeeding support program during the last trimester to 12 weeks postpartum on breastfeeding practices and child development at 30 months old. PLoS ONE. 2018;13(7):e0200519.

6. Mrinal Gupta, Vikram K. Mahajan, Karaninder S. Mehta, and Pushpinder S. Chauhan. Zinc Therapy in Dermatology: A Review. Dermatol Research and Practice. 2014;14:1-11.

7. Abdullatif Al Rashed, Mohja Al Shehri, and Feroze Kaliyadan. Acrodermatitis enteropathica in a pair of twins. J Dermatol Case Rep. 2016;10(4):65-7.

8. Mukherjee RN, The bioinorganic chemistry of copper. Indian J Chem. 2003;42A:2175e2184.

9. Alfaro-Fuentes I. López-Sandoval H, Mijangos E, Duarte-Hernández A. M., Rodriguez-López G, Bernal-Uruchurtu MI, Flores-Parra A, Barba-Behrens N. Metal coordination compounds derived from tinidazole and transition metals. Halogen and oxygen lone pair π interactions. Polyhedron. 2014;(67):373-80.

10. Merck AG. Métodos complexométricos de valoración con Titriplex, Darmstad: Merck; 1969.

11. Snell FD, Snell CT. Colorimetric Methodes of Análisis. Vol. II, 3a. ed. Vol. II. New York: D Van Nostrand Company; 1941.

12. Instituto Colombiano de Normalización y Certificación. Evaluación de la concentración mínima inhibitoria en desinfectantes de uso hospitalarios. NTC 2455. Bogotá D.C.: ICNC; 2005.

13. Valderrama-Negrón, Wendel A. Alves, Áurea S. Cruz, Sizue O. Rogero. Synthesis, spectroscopic characterization and radiosensitizing properties of acetato-bridged copper(II) complexes with 5-nitroimidazole drugs. Inorganica Chimica Acta. 2011;(367):85-92.

14. Frost RL, Ding Z, Kloprogge JT, Martens WN. Thermal stability of azurite and malachite in relation to the formation of mediaeval glass and glazes. Thermochimica Acta, 2002;390(1-2):133-44.

15. Muhammad A, Saeed-ur-R, Ammad H., Khalid M, Muhammad Arif, Aamer S and Riaz A. Thermal Decomposition of Metal Complexes of Type MLX2 (M = Co(II), Cu(II), Zn(II), and Cd(II); L = DIE; X = NO3 1−) by TG-DTA-DTG Techniques. 2008;(32):593-604.

16. Khan TA, Zafar H, Khan SN, Khan AU. Synthesis and Reactivity in Inorganic and Metal-Organic Chemistry. Chem Nano-Met Chem. 2015;(45):1175-83.

17. Zafar H, Kareem A, Sherwani A, Owais M, Khan TA. Synthesis, characterization, nano-sized binuclear nickel complexes, DFT calculations and antibacterial evaluation of new macrocyclic Schiff base compounds. J Mol Struct. 2015;(1079):337-46.

18. Mishra AP, Gupta P. Effect of chelation on therapeutic potential of drugs: Synthesis, structure, antimicrobial and insecticidal activity of 3d-metal complexes involving Schiff-bases. J Chem Pharm Res. 2011;(3):150-61.

19. Pravin N, Raman N. Investigation of in vitro anticancer and DNA strap interactions in live cells using carboplatin type Cu(II) and Zn(II) metalloinsertors. Eur J. Med. Chem. 2014;(85):675-87.

20. Tabassum S, Afzal M, Arjmand F. Synthesis, characterization and interaction studies of copper based drug with Human Serum Albumin (HSA): spectroscopic and molecular docking investigations. J Photochem Photobiol. 2012;(B 115):63-72.

21. Zhang Y, Zhang L, Liu L, Guo J, Wu D, Xu G, et al. Synthesis and Characterization of SmIII and EuIII Coordination Compounds of 3-(2-Pyridyl)-1-pyrazolyl Acetic Acid Inorg. Chim. Acta. 2010;(363):289-93.

22. Jabłonska-Wawrzycka A. Grzegorz Czerwonka, Maciej Hodorowicz, Katarzyna Stadinicka. Zinc(II) complexes with heterocyclic ether, acid and amide. Crystal structure, spectral, thermal and antibacterial activity studies. Journal of Molecular Structure. 2016;(1105):357-36.

 

 

Recibido: 13 de noviembre de 2018.
Aprobado: 28 de diciembre de 2018.

 

 

Gloria Elena Tobón-Zapata
Universidad de Antioquia, Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias, Grupo de investigación Diseño y Formulación de Medicamentos, Cosméticos y Afines, Cl. 67 #53 - 108. Antioquia, Colombia.

Correo electrónico: elena.tobon@udea.edu.co

Enlaces refback

  • No hay ningún enlace refback.


Bookmark and Share


Copyright (c) 2019 Dina Marcela Martínez-Carmona, Elena Tobón-Zapata, Juan Sebastián Rivera-Villamizar

Licencia de Creative Commons
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial 4.0 Internacional.