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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Actualidades sobre la farmacogenética y las bases moleculares de la respuesta variable a los fármacos
Updating on the pharmacogenetics and the molecular bases for the variable drug response
Lizette Gil del Valle, Carlos Luis Rabeiro Martínez, Rosario Gravier Hernández, María Carla Hernández González-Abreu, Yusimit Bermudez Alfonso
Departamento Investigaciones Farmacológicas, Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí". La Habana, Cuba.
RESUMEN
La variabilidad
interindividual de la respuesta a un fármaco es multifactorial, destacándose
las diferencias genéticas de los individuos que determinan variaciones
en las proteínas relacionadas con los procesos farmacocinéticos, farmacodinámicos
e inmunológicos. Todo esto puede incidir en la evaluación de eficacia,
las manifestaciones de reacciones adversas y las interacciones del tratamiento
farmacológico.
Por tanto,
el conocimiento detallado de la genética de las personas relacionada con
las biomoléculas implicadas en las bombas de transporte, canales iónicos,
receptores y enzimas del metabolismo de fármacos puede influir en el diseño
de tratamientos específicos para cada sujeto. La farmacogenética estudia
cómo influye la genética en la respuesta farmacológica.
La revisión
realizada compila las definiciones y características de los polimorfismos
genéticos de mayor interés, así como, presenta ejemplos de las
principales variantes polimórficas de las proteínas transportadoras
y de algunas dianas terapéuticas. Para ello se consultaron las bases de
datos Google académico y PubMED, se definen como términos
de búsqueda las palabras farmacogenética, polimorfismo, reacciones
adversas y efectividad en el periodo de 2000-2016, resultando en la selección
de un total de 70 artículos que incluyen revisiones bibliográficas,
trabajos originales, libros, tesis y reportes. Los fármacos pueden ser
empleados para intentar restaurar la salud y prevenir la enfermedad, pero la
existencia de polimorfismos en los individuos puede influir en la efectividad
y la seguridad de estos. El diagnóstico de estos puede ser una herramienta
de aplicación clínica para contribuir al uso racional de los medicamentos
y a la calidad de vida de los pacientes.
Palabras clave: farmacogenética; polimorfismos genéticos; reacciones adversas; efectividad; fármacos.
ABSTRACT
The inter-individual
variability of drug response is multifactorial among these factors genetic differences
in individuals regulate variations in proteins related to the pharmacokinetics,
pharmacodynamics and immunological process. All this may affect the effectiveness,
the adverse reactions, and interaction response of pharmacotherapy.
Therefore,
the detailed knowledge of the individual genetic characters related to transport
bombs, ion channels, receptors and enzymes involved in drug metabolism could
influence the design of specific treatments for respectively subject. Pharmacogenetics
explore how genetic influences on drug response. The pharmacogenetics research
demonstrates the inter-individual variability association to drug response resulting
from genetic differences.
The review
compiled the definitions and characteristics of the most interest genetic polymorphisms,
as well as presenting examples of major polymorphic variants related to drug
metabolism, transport proteins and some therapeutic targets. For actual revision
Academic google and Pub Med were used, defining pharmacogenetics, genetic polymorphism,
adverse reactions, and effectiveness as word for search. A total of 70 articles
including literature reviews, original papers, technical records, books, lectures
and reports were consulted in the period 2000-2016. Drugs may be used to try
to restore health and prevent diseases, but individuals' polymorphisms can influence
its effectiveness and safety. The polymorphisms diagnosis can be achieve for
clinical application which contribute to medicines rational use and also to
quality of life.
Key words: pharmacogenetics; genetic polymorphism; adverse reactions; effectiveness; drugs.
INTRODUCCIÓN
Uno de los principales problemas al que se enfrenta la farmacología clínica en la actualidad es la gran variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los medicamentos, tanto en lo referente a la efectividad como a la toxicidad. La experiencia en la práctica clínica nos evidencia que la administración de un mismo medicamento a diferentes pacientes a las dosis recomendadas puede producir respuestas distintas (efectivo en la mayoría de ellos, sin efecto en otros). Lo anterior es debido a diversos factores entre los que podemos identificar los genéticos y no genéticos.1 En cuanto a los primeros y mediante la Biología Molecular y Celular aplicada al genoma, se han identificado, aislado y caracterizados los genes que contienen la información para las más variadas estructuras y funciones celulares y tisulares, entre ellos, los responsables de las diferentes respuestas a los fármacos.2
El genoma es el conjunto de material genético de un organismo (contiene genes y regiones intergénicas) y está constituido por una secuencia de unos tres mil millones de nucleótidos presentes en el ácido dexorribonucléico (ADN). Un gen es un segmento de la secuencia de ADN que codifica un producto, habitualmente una proteína, de función bien definida y que se encuentra localizado en un cromosoma concreto.3
Las variaciones en la secuencia nucleotídica del ADN, entre individuos de una misma especie, se conoce como polimorfismo genético. Las variantes genéticas, reflejadas en el polimorfismo de los genes, tienen implicaciones en el metabolismo de xenobióticos y además determinan las respuestas aumentadas, normales o disminuidas durante la administración de algunos.4
Esta revisión compila las definiciones y características de los polimorfismos genéticos de mayor interés, así como, presenta ejemplos de las principales variantes polimórficas de las proteínas transportadoras y de algunas dianas terapéuticas. Para ello se consultaron las bases de datos Google académico y PubMED definiendo como términos de búsqueda las palabras farmacogenética, polimorfismo, reacciones adversas y efectividad en el periodo de 2000-2016, resultando en la selección de un total de 70 artículos que incluyen revisiones bibliográficas, trabajos originales, libros, tesis y reportes.
DESARROLLO
NOCIONES BÁSICAS DE LA INTERACCIÓN DE LOS FÁRMACOS CON EL SISTEMA BIOLÓGICO
Muchos genes se relacionan con las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) y las fallas terapéuticas de fármacos administrados a dosis predeterminadas y siguiendo protocolos establecidos. Es por esto que las herramientas de caracterización genética molecular se aplican en muchos países, con el fin de adaptar estos protocolos a cada individuo, es decir, personalizar la terapia farmacológica, donde las dosificaciones son evaluadas de acuerdo con las características genéticas de la persona, para evitar o prevenir reacciones adversas a medicamentos (RAM) en individuos predispuestos.4-7
El estudio del Proyecto del Genoma Humano ha permitido conocer la importante variabilidad genotípica y fenotípica interindividual que caracteriza a la especie humana y relacionarla con la aparición de efectos adversos como la toxicidad y la falla terapéutica. De hecho, se calcula que con respecto al genoma humano estándar, existe 0,1 % de variación interindividual, con polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) cada 300 bases nitrogenadas, sumado a otros tipos de variabilidad genética como los polimorfismos de número de copia.8,9 Así, los polimorfismos genéticos pueden ser silenciosos (no generar cambios fenotípicos) o pueden, si se ubican en una zona propicia, generar un aumento de las copias de un gen, modificaciones en la eficacia de la transcripción o traducción de sus productos o en la eficacia enzimática de estos, o inclusive truncar la expresión del gen. Así la Farmacogenética (PGx por sus siglas en inglés), estudia la manera en que el perfil genético de un individuo afecta la respuesta a los fármacos tanto desde el punto de vista de la farmacodinamia (PD por sus siglas en inglés), como de la farmacocinética (PK por sus siglas en inglés).5,6,10,11
Es relevante el hecho de que la gran mayoría de los tratamientos autorizados actualmente resulten inefectivos en los pacientes, lo mismo sucede con la toxicidad. Todos los medicamentos tienen efectos adversos potenciales que no aparecen en todos los pacientes a los cuales se les administra el fármaco y además, estos lo padecen con diferentes intensidades.4,12
A pesar de que el efecto de un fármaco conlleva un fenotipo complejo que depende de muchos factores, la herencia tiene una influencia importante en el efecto de un fármaco y la tolerancia de un paciente al mismo. Hoy en día se plantea que la genética influye 20-95 % de la variabilidad en la disponibilidad de un fármaco y sus efectos. La expresión de los genes, más que la propia dotación génica, y los polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y condiciona las diferencias de los individuos en la respuesta a los tratamientos.3,13,14
Sin duda, el objetivo principal de la PGx es "optimizar el tratamiento de las enfermedades a nivel individual", e ir hacia una "terapia personalizada más segura y eficiente".1 La PGx puede cambiar la forma de prescribir en la práctica clínica habitual en lugar de seguir el método de "ensayo y error", donde los pacientes prueban diferentes dosis de un mismo fármaco o diferentes para alcanzar el beneficio deseado.15-17
GENERALIDADES SOBRE POLIMORFISMOS GENÉTICOS
Para que un locus sea considerado polimórfico el alelo más común de dicho locus debe tener una frecuencia poblacional menor del 99 % y al menos 2 % de la población debe ser heterocigótica para ese locus.18
Los polimorfismos genéticos son caracteres estables que se transmiten por herencia mendeliana simple y constituyen una expresión de la diversidad genética entre individuos de la misma especie. Los polimorfismos de ADN hípervariables poseen tal capacidad de identificación que son considerados hoy en día un instrumento de elección en múltiples disciplinas científicas.19
Los polimorfismos pueden ir desde la modificación de una sola base hasta cambios en número y tamaño en la unidad de repetición. Se pueden clasificar en función del tipo de cambio que se produce en:
Polimorfismos de secuencia: son los que se producen por el cambio de uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN, sin modificación de tamaño. Suelen ser poco polimórficos y son típicos del ADN codificante, como por ejemplo el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA por sus siglas en inglés).20,21
Polimorfismos de longitud: son los que se producen por la inserción o deleción de uno o más nucleótidos. Este tipo es el más abundante en las secuencias repetidas, sobre todo en el ADN mini y microsatélite.22
En el ADN codificante existe poca variabilidad individual, exceptuando la región HLA.23 El margen de variación es muy bajo y los polimorfismos suelen acompañarse de modificaciones fenotípicas. El ADN no codificante, por el contrario, al no estar sujeto a presión selectiva intensa, puede soportar grandes niveles de variabilidad sin que se produzca una repercusión fenotípica. Esta característica convierte a este tipo de ADN en la mayor fuente de investigación de polimorfismos.
También pueden ser clasificados en base al número de alelos que presentan en:
Polimorfismos bialélicos: son los que se presentan únicamente con dos variantes posibles. Ejemplo de ellos son los polimorfismos de nucleótido simple (SNP por sus siglas en inglés) y polimorfismos de inserción/deleción.
Polimorfismos multialélicos: son los que presentan más de dos variantes para el mismolocus.22 Algunos ejemplos son los de secuencias repetidas (minisatélites, microsatélites) o el sistema HLA.24
Los polimorfismos más variables y de mayor aplicación clínica en la actualidad son los de nucleótido simple y los de secuencias repetidas.25
Polimorfismos de nucleótido simple: los SNP consisten en la sustitución de un nucleótido por otro y pueden dar lugar a variaciones en la secuencia del ADN. Se localizan por todo el genoma. Son típicamente bialélicos, raramente pueden observarse SNP tri y tetraalélicos. En conjunto, constituyen hasta el 90 % de todas las variaciones genéticas humanas, estimándose que uno de cada 200-300 nucleótidos varía entre los distintos individuos. Actualmente, en el "dbSNP" (base pública de datos de SNP, por sus siglas en inglés) se han catalogado más de 9 millones de variantes de SNP en la secuencia de ADN.18
Aunque la mayoría de los SNP se encuentran en regiones no funcionales del ADN o son sinónimos (el cambio de nucleótido genera el mismo aminoácido), careciendo de efecto biológico, también los hay que afectan a regiones codificantes o funcionales del genoma, pudiendo modificar el sentido de un codón o alterar la expresión de un gen. Estos últimos pueden ser los responsables de gran parte de las diferencias hereditarias entre individuos, pudiendo determinar la respuesta individual a factores ambientales y farmacológicos y la predisposición genética a muchas enfermedades, especialmente complejas.22
De acuerdo con su importancia funcional y su amplia localización, ya sea en la estructura del gen o del ARNm de los genes que sintetizan proteínas, los SNP funcionales se clasifican en rSNP, srSNP y cSNP. Cada uno de ellos puede afectar, en último término, a la cantidad y actividad de las proteínas codificadas en los respectivos genes. Los rSNP localizados en regiones reguladoras específicamente en los promotores de los genes que sintetizan proteínas y afectan a los niveles de expresión génica. Los srSNP se encuentran tanto en los ARNm primarios (transcritos que contienen intrones) como en los secundarios (transcritos que ya no contienen intrones), esto incluye a las regiones no traducidas (regiones terminal 5'UTR e inicial 3'UTR), regiones intrónicas y codificantes (sin que ocurra un cambio de aminoácido), llegando a afectar a la estructura y función de los ARN, incluyendo el corte y empalme, la regulación de la traducción de los ARNm a proteínas, la funcionalidad de las proteínas y la estabilidad de los ARNm, la poliadenilación de los ARNm, entre otros procesos biológicos normales de las células-tejidos. Los cSNP se encuentran en regiones codificantes (exones) y pueden estar representados por SNP's sinónimos (sSNP) o no sinónimos (nsSNP).22
Los SNP poseen gran interés en la genética poblacional y evolutiva, además de su creciente interés y utilización para los estudios de asociación entre factores genéticos y enfermedad.3
Secuencias repetidas
Entre los polimorfismos que presentan gran variedad de alelos se encuentran las secuencias satélite, los minisatélites o número variable de repeticiones en tándem (VNTR por sus siglas en inglés) y los microsatélites o repeticiones cortas en tándem (STR por sus siglas en inglés). Estos tres componentes del ADN repetitivo adoptan un patrón de distribución cromosómica diferente el ADN satélite se sitúa en la región centromérica, el ADN minisatélite en los telómeros o en sus proximidades, y el ADN microsatélite aparece disperso por todo el cromosoma.26
Las secuencias satélite son secuencias poco polimórficas entre poblaciones, a diferencia de mini y microsatélites. Las unidades de repetición pueden tener una longitud similar a las de mini y microsatélites,5-10 par de bases nitrogenadas (pb), o ser mucho mayores, >200 pb, y se organizan típicamente en grandes grupos (más de 100 millones de pb) en las regiones heterocromáticas de los cromosomas. No tienen transcripción a ARN. Tanto los mini como microsatélites consisten en repeticiones consecutivas de un número determinado de nucleótidos, diferenciándose tanto por el tamaño de la secuencia como por el número de nucleótidos que constituyen el núcleo repetitivo. El número de veces que se repite este núcleo en un mini o microsatélite particular constituye los distintos alelos del locus, y puede diferir entre los dos cromosomas homólogos de un individuo y de un individuo a otro. Estos marcadores son altamente informativos, ya que presentan gran número de alelos, siendo muy elevada la probabilidad de encontrar dos alelos diferentes (heterocigosidad) en el mismo individuo.18
En los minisatélites el núcleo repetitivo presenta entre 7 y 100 nucleótidos, llegando a alcanzar una longitud total de 500 a 30 000 nucleótidos. Los minisatélites se localizan mayoritariamente en las regiones subteloméricas de los cromosomas, y suelen estar implicadas en la replicación de esta región terminal.18
Los microsatélites presentan un núcleo repetitivo entre 1 y 6 nucleótidos y la longitud final puede variar entre 100-500 pb. Estos se encuentran ampliamente repartidos por todo el genoma, en las regiones intergénicas o en intrones. Los que se encuentran en intrones se transcriben en ARNm, no se traducen a ningún tipo de proteína, mientras que los de regiones intergénicas ni siquiera se transcriben. Su función se desconoce, aunque algunos autores sugieren que algunos microsatélites concretos pueden tener algún papel en la regulación de la expresión génica e incluso participar en la patogenia de algunas enfermedades. Los loci microsatélite tienen muchos alelos presentes en las poblaciones, teniendo por tanto una elevada variabilidad entre individuos y haciendo que la probabilidad de que un individuo sea heterocigótico para un locus dado normalmente sea superior al 70 %. Esta variabilidad permite a los microsatélites ser la base de la mayoría de sistemas de tipificación de ADN utilizados en la metodología científica.18,25
LA FARMACOGENÉTICA EN LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS
En la respuesta farmacológica intervienen, entre otros factores, las enzimas responsables del metabolismo de los fármacos, las proteínas transportadoras de fármacos, los receptores o dianas terapéuticas en general y las proteínas con efecto indirecto sobre la respuesta al tratamiento. Todos estos factores presentan variantes genéticas que condicionan la eficacia terapéutica y la toxicidad de cualquier tratamiento medicamentoso.27
Farmacogenética de las Enzimas que metabolizan los fármacos
A través del metabolismo generalmente se convierten los fármacos en metabolitos más hidrosolubles y, por tanto, más fácilmente excretables. También pueden transformarse profármacos en productos terapéuticamente activos, e incluso puede dar lugar a compuestos más tóxicos. En los humanos existen más de 30 familias de enzimas metabolizadoras de fármacos. Todas tienen variaciones genéticas, muchas de las cuales se traducen en cambios funcionales en las proteínas codificadas. Por ello, un polimorfismo o una marcada diferencia en la expresión génica puede llevar a una disminución en la actividad de la enzima codificada por ese gen que ocasione una gran toxicidad en fármacos con un estrecho índice terapéutico, o una disminución en la eficacia de los medicamentos que requieren ser metabolizados para ser activos.13
Las reacciones de biotransformación de medicamentos se han clasificado en dos tipos principales, reacciones de fase I y de fase II, que pueden ocurrir secuencialmente pero no necesariamente y que sirven para terminar la actividad biológica y favorecer la eliminación. Las reacciones de fase I introducen o activan (vía oxidación, reducción o hidrólisis) un grupo funcional dentro de la molécula del fármaco o sustrato que sirve como sitio para las reacciones de conjugación de fase II.27
Polimorfismo de las Enzimas de la fase I del metabolismo
Las enzimas de la fase I del metabolismo se encargan de modificar químicamente a sus sustratos a fin de conseguir compuestos más hidrófilos, y por tanto más fácilmente eliminables en etapas posteriores. Dentro de las variantes genéticas relacionadas con el metabolismo de fármacos se encuentran las enzimas del complejo citocromo P450 (CYP450). Este sistema enzimático comprende 63 genes, muchos de ellos polimórficos. Los principales genes en términos de metabolismo de fármacos y tóxicos son CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP3A5, cuyos productos metabolizan 90 % de los fármacos. Para CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 se ha descrito la existencia de fenotipos de metabolización (metabolizadores lentos (ML), intermedios (MI), rápidos (MR) y ultrarrápidos (MU)) según diversas combinaciones genotípicas homocigotas o heterocigotas. Para CYP2D6 y CYP2C19 se ha descrito el fenotipo ultrametabolizador. Dichos fenotipos pueden significar para el paciente tanto concentraciones en sangre subterapéutica como superiores al intervalo terapéutico dependiendo de si el fármaco funciona como fármaco o como profármaco, respectivamente.19
CYP3A: esta subfamilia se compone de al menos 4 genes diferentes: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43. Debido a la gran similitud catalítica entre CYP3A4 y CYP3A5 así como a la casi exclusiva localización fetal de CYP3A7 y la aparentemente nula funcionalidad de CYP3A43, estas enzimas se suelen denominar conjuntamente como CYP3A. La actividad de las enzimas de la subfamilia CYP3A presenta una alta variabilidad interindividual entre la población. Uno de los mecanismos que está detrás de esta alta variabilidad es que estas enzimas son altamente modulables, ya sea por otros fármacos (inductores o inhibidores), enfermedades, la dieta, factores ambientales o genéticos. Se han identificado numerosas variantes para CYP3A4 y CYP3A5 que presentan frecuencias muy variadas y que son generalmente distintas entre grupos étnicos diferentes.28
CYP2D6: es una enzima que es expresada polimórficamente e implicada en el metabolismo de un gran número de fármacos relevantes, representando casi 25 % del total de fármacos metabolizados por el CYP450. Es probablemente el citocromo más conocido y caracterizado de todas las enzimas de su clase. El CYP2D6 está implicada en la transformación de >40 entidades terapéuticas, incluyendo varios β-bloqueadores, antiarrítmicos, antidepresivos, antipsicóticos y derivados de la morfina. La administración de fármacos metabolizados por CYP2D6 a ML tiene como consecuencia niveles plasmáticos elevados de los mismos, con los consiguientes posibles efectos adversos, o lo que sería el caso contrario, el consumo de dichos fármacos por MU puede derivar en una falta de eficacia terapéutica. Debido a esto, la mayoría de compañías farmacéuticas intentan descartar candidatos farmacéuticos que sean metabolizados exclusivamente por enzimas polimórficas como CYP2D6. La fenogenotipación puede ser recomendada hoy como complemento a la determinación de niveles plasmáticos, cuando se sospeche una anormal capacidad metabólica de CYP2D6, especialmente en terapias que incluyan fármacos con una estrecha ventana terapéutica.29,30
CYP1A2: existen grandes diferencias interindividuales en la actividad enzimática CYP1A2, que es altamente inducible, tanto in vivo como in vitro. Es improbable que esta variabilidad interindividual tenga, al menos en su mayor parte, una base genética, ya que aunque existen variantes alélicas del gen, el carácter polimórfico de CYP1A2 no está todavía claro. No existen alelos inactivos y la variante más característica identificada hasta ahora (CYP1A2*1F), manifestándose por un cambio -163C>A en la zona reguladora del gen, parece provocar únicamente un aumento de inducibilidad de la enzima.19
CYP2C9: la subfamilia CYP2C representa aproximadamente 20 % del total de CYP450 en microsomas hepáticos humanos. Esta subfamilia está compuesta por cuatro miembros: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 y CYP2C19, siendo CYP2C9 la isoforma 2C más abundante en el hígado humano. Es genéticamente polimórfica y metaboliza algunos medicamentos con estrecho margen terapéutico. Los alelos *2 y *3 son los más estudiados y se relacionan con disminución de hasta 90 % de la actividad de la enzima, dependiendo del fármaco sustrato de tal manera que la dosis de sustratos de la enzima, administrada a sujetos portadores de estos alelos debería ser menor que la utilizada normalmente si se quieren evitar RAM que pudieran ser importantes.31,32
CYP2C8: media la biotransformación de ácido araquidónico hacia numerosos metabolitos llamados ácidos epoxieicosatrienóicos (EET) implicados en procesos tan importantes como la homeostasis o la inflamación, dicha biotransformación se lleva a cabo por esta enzima principalmente en órganos como el cerebro. Un SNP de este gen (CYP2C8*3) afecta significativamente a la producción de EET, pudiendo afectar a procesos en los que estas sustancias están implicados, tales como el flujo sanguíneo en los vasos cerebrales.33
CYP2C19: esta es una enzima polimórfica de la cual existen quince variantes alélicas conocidas, con una prevalencia que presenta una marcada variabilidad interétnica. Realiza principalmente el metabolismo de antidepresivos, barbitúricos e inhibidores de la bomba de protones. De todas estas variantes CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son responsables del 95 % de fenotipos ML, el cual está presente en 1-5 % de la población de piel blanca. Mientras que el alelo CYP2C19*1 se caracteriza por presentar una actividad aumentada y conferir un fenotipo MU. En un estudio farmacocinético del omeprazol, se obtuvo que los individuos portadores del alelo CYP2C19*1 (MR), necesitaban cuatro veces la dosis diaria recomendada, para alcanzar la eficacia terapéutica en el tratamiento del Helycobacter pylori y en la prevención de las úlceras gástricas y duodenales.30,34
CYP2A6: es una enzima polimórfica y como tal presenta una marcada variabilidad interindividual, siendo los individuos ML mucho más frecuentes en poblaciones asiáticas que en europeas. Se han identificado hasta 29 variantes alélicas distintas para este gen, estando demostradain vivo la no funcionalidad de varias de ellas.19
CYP2E1: es una enzima clave en las reacciones de toxicidad, ya que está implicada en la activación de numerosos procarcinógenos y protoxinas, y metaboliza además numerosos xenobióticos. Se ha reportado que el alelo mutante C2 del gen CYP2E1 es responsable de una mayor actividad de la enzima. Los niveles de CYP2E1 varían interindividualmente debido sobre todo a su inducibilidad por xenobióticos como el etanol y compuestos orgánicos volátiles. Además de lo mencionado anteriormente existen varios polimorfismos genéticos identificados que también pueden contribuir a esta variabilidad de la actividad enzimática, sin embargo, la relación genotipo-fenotipo no está aún consolidada.19
Polimorfismo de las Enzimas de la fase II del metabolismo
Las enzimas de la fase II del metabolismo aprovechan grupos electrofílicos presentes originalmente en la molécula sustrato, o bien introducidos por las enzimas de fase I, para llevar a cabo reacciones de conjugación, usando para ello moléculas de bajo peso molecular, como glutatión, uridina difosfato, ácido glucurónico o acetil coenzima A. Estas reacciones generalmente producen una inactivación farmacológica o detoxificación de la sustancia conjugada.27
Glutatión S-Transferasas (GST): componen una superfamilia de enzimas que catalizan la conjugación con glutatión de mutágenos, carcinógenos, contaminantes ambientales, fármacos y algunos compuestos endógenos, para facilitar su eliminación. Además estas enzimas participan en otros procesos como la protección de la célula contra el estrés oxidativo. Estas enzimas son codificadas por la superfamilia de genes GST. Existen polimorfismos bien caracterizados que están asociados a una actividad disminuida: GSTM1, GSTM3, GSTM4, GSTP1, GSTT1 y GSTZ1. De estas, las variaciones genéticas de GSTM1, GSTT1 y GSTP1 han sido ampliamente estudiadas en poblaciones sanas y en relación a varias enfermedades. El polimorfismo más importante en el locus GSTM1 es una deleción parcial que conlleva una pérdida total de actividad enzimática. La frecuencia de este polimorfismo es 50 % en personas de piel blanca pero puede llegar hasta más del 60 % en otras poblaciones. GSTT1 también presenta una mutación asociada a ausencia de actividad enzimática cuya presencia es menor en personas de piel blanca (20 %). Finalmente GSTP1 presenta un polimorfismo relativamente frecuente (GSTPVal105) que conlleva una reducción de la actividad glutatión transferasa. Las variaciones genéticas en GSTs han sido asociadas con un aumento en la supervivencia de los pacientes que padecen de cáncer de colorectal que son tratados con oxaliplatino.27,35,36
Arilamina N-acetiltransferasas (NAT): estas enzimas detoxifican o bioactivan una gran variedad de aminas heterocíclicas y aromáticas presentes en diferentes xenobióticos. En humanos se han identificado más de 25 polimorfismos en los genes NAT1 y NAT2 en distintas poblaciones. Uno de los polimorfismos genéticos más ampliamente reconocidos es el polimorfismo NAT2. Aproximadamente 50 % de los caucásicos y afroamericanos en Norteamérica son fenotípicamente ML, por lo que un gran número de personas tiene riesgo de desarrollar RAM, como la hemólisis inducida por sulfasalazina, la neuropatía periférica inducida por hidrazina o arilamina, el lupus eritematoso sistémico inducido por isoniazida o procainamida, y el síndrome de Stevens Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica con la administración de sulfonamida.36
UDP-glucuroniltransferasas (UGT): esta superfamilia de enzimas catalizan la conjugación (con ácido glucurónico) de una gran variedad de fármacos, toxinas de la dieta y endobióticos como la bilirrubina y hormonas esteroideas. Se han descubierto varios polimorfismos en las familias UGT1 y UGT2 que dan lugar a una actividad enzimática disminuida. De estos, una mutación en la caja TATA del gen UGT1A1 (UGT1A1*28) ha sido objeto de numerosos estudios al estar frecuentemente asociado al síndrome de Gilbert en caucásicos, donde presenta una frecuencia alélica del 30 %.37 Asimismo UGT1A1*28 también está asociado a efectos adversos serios, tras el tratamiento con el antineoplásico irinotecan, metabolizado por esta enzima.38-40 En 2004, un pequeño ensayo clínico mostró que en los individuos homocigóticos al UGT1A1*28 era asociado con un mayor riesgo de neutropenia severa y la diarrea severa, en relación con la capacidad disminuida de conjugación del metabolito activo/tóxico SN-38 del irinotecan. Un estudio reciente hace pensar que la supresión de UGT2B17 juega un importante papel en el metabolismo de exemestano, un inhibidor de aromatasa de tercera generación usado en el tratamiento del cáncer de mama en las mujeres postmenopáusicas. La reducción para formar 17-dihidroxiexemestane y las subsecuentes glucuronidación al exemestane-17-O-glucuronido es la principal vía para el metabolismo del exemestano. Los datos de la literatura sugieren que los polimorfismos por deleción en UGT2B17 pudieran jugar un papel en el metabolismo del exemestano.33,41,42
Epóxido hidrolasa (EH): es una enzima que hidroliza xenobióticos epóxidos y usualmente lleva a su detoxificación pero que en algunos casos significa la bioactivación de mutagénicos medioambientales. Hay dos sitios polimórficos en el locus del gen EH. Uno de ellos conlleva una sustitución Hys113Tyr en la secuencia proteica, mientras que el otro es un cambio Hys139Arg. Las proteínas codificadas por estos alelos muestran capacidades metabólicas in vitro diferentes de la proteína codificada por el gen silvestre.35,43
Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT): el polimorfismo genético en esta enzima constituye uno de los ejemplos mejor desarrollados de la PGx clínica. Es una enzima citosólica que cataliza la S-metilación de los compuestos sulfidrilos heterocíclicos y aromáticos, incluyendo agentes tiopurínicos tales como azatioprina, mercaptopurina y tioguanina. Numerosos estudios señalan que la aparición de toxicidad hematopoyética grave, a veces mortal, en pacientes tratados con dosis convencionales de tiopurinas, es por formación del compuesto tioguanina nucleótido preferentemente cuando en el tejido hematopoyético la actividad de la enzima TPMT es baja. Se reconocen al menos ocho variantes alélicas con baja actividad de la enzima TMPT. En este aspecto, los alelos TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B y TPMT*3C representan cerca del 95 % de las variaciones alélicas en TPMT. De los estudios de población se deduce que aproximadamente 90 % de los individuos tienen actividad alta, 10 % actividad intermedia y 0,3 % actividad baja o no detectable, presentando toxicidad severa e incluso muerte frente al tratamiento con tiopurinas (ej. azatioprina). En la actualidad, con la tecnología de los chips de ADN es posible detectar todas las mutaciones conocidas del gen codificador que conducen a la inhibición de la actividad de la TPMT, con una elevada confiabilidad. Sin embargo la mayoría la RAM y la eficacia de terapia del tiopurina no pueden ser explicadas solo por el polimorfismo de TMPT.44,45
5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR): interviene en el metabolismo de los folatos y consecuentemente, de la síntesis de purinas y pirimidinas para los ácidos nucleicos y su metilación. Esta enzima presenta varios polimorfismos, los cuales, han sido asociados a diferencias en su actividad. Específicamente, el polimorfismo C677T afecta el sitio de unión del cofactor flavina adenina dinucleótido. Los polimorfismos de la MTHFR han sido relacionados con RAM en la terapia inmunosupresora o citotóxica con metotrexate.46-48
Sulfotransferasas (SULT): como las anteriores enzimas de fase II, las SULT catalizan tanto la bioactivación como la detoxificación de muchos promutágenos y procarcinógenos. El polimorfismo más relevante es producido por un cambio aminoacídico de arginina a histidina en la enzima SULT1A1.27
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE FÁRMACOS
Las proteínas transportadoras tienen la función de facilitar el movimiento de endobióticos y xenobióticos a través de las membranas biológicas en múltiples órganos y en la mayoría de los tejidos, por lo que son determinantes en los procesos de absorción, distribución y eliminación de muchos de los medicamentos usados normalmente. La variabilidad genética en estos transportadores condiciona la exposición de los diferentes órganos diana a los fármacos. La PGx del transporte es muy compleja pues se ha descrito un elevado número de genes con repercusión de variabilidad para diferentes fármacos y consecuencias clínicas (cuadro 1). Las variantes implicadas, a la vez que sus productos no se distribuyen de manera homogénea por los diferentes tejidos, añade más particularidades y complejidad al transporte de fármacos a nivel intestinal, hepático, renal, barrera hematoencefálica y Sistema Nervioso Central.49,50
Existen una gran variedad de transportadores de fármacos, que se dividen en dos grupos principales de proteínas transportadoras las que exportan los fármacos desde el interior celular al medio extracelular y las que facilitan su entrada al interior celular. Dentro del primer grupo encontramos por ejemplo la superfamilia de transportadores dependientes de ATP (comúnmente denominada ABC del inglés ATP-Binding Casette), y las proteínas de eliminación de toxinas y múltiples fármacos (MATES por sus siglas en inglés).51 En el segundo grupo de transportadores se encuentran los transportadores de aniones orgánicos (las OAT y OATP), los transportadores de cationes orgánicos (OCT), transportadores de oligopéptidos (PEPT), etc.).50,52, 53
Actualmente, los genes de transportadores de membrana más conocidos son ABCB1 que codifica para la glicoproteína P y la familia de los transportadores portadores soluto (SLC por sus siglas en inglés) que engloba a los OAT, OATP y OCT. Los SLC determinan la biodisponibilidad de un gran número de fármacos administrados vía oral, debido a su presencia en la pared intestinal. Además, en el túbulo proximal participan en la secreción y eliminación, de fármacos con carácter ácido débil.50
Glicoproteína-P (Pgp): es uno de los transportadores mejor caracterizado, su función es extraer fármacos desde las células. También establece la velocidad y la extensión con la que atraviesan las distintas barreras corporales. Se considera responsable del fenómeno de resistencia a múltiples fármacos (MDR). La Pgp es el producto del gen ABCB1 (MDR1). Uno de los polimorfismos genéticos más relevantes es el 3435C>T en el exón 26. Este polimorfismo está asociado con una alteración de la expresión de la proteína y la estabilidad del ARN mensajero. El número de SNP encontrados hasta la fecha en el gen MDR1 ronda la treintena, de los que 19 se localizan en los exones del gen (la parte del mismo que codificará la cadena de aminoácidos de la proteína). El primer SNP estudiado y hasta ahora el mejor caracterizado es el C3435T (cambia cisteína por timina en la posición 3435), el cual paradójicamente no implica un cambio de aminoácido en la consiguiente secuencia proteica. Sin embargo, parece claro que este polimorfismo está asociado con una alteración en la expresión de la proteína y un aumento de las concentraciones plasmáticas de sustratos con estrecho margen terapéutico tales como la digoxina, sugiriendo que los individuos homocigotos para esta mutación (T3435T) presentarían una mayor absorción del fármaco debido a mostrar una expresión de Pgp más baja de lo normal. Asimismo, se ha encontrado esta misma asociación farmacocinética para otros sustratos como ciclosporina o tacrolimus, sin embargo otros grupos de investigación no han podido reproducir estos resultados consistentemente.25,54
RECEPTORES DE FÁRMACOS
Numerosos estudios demuestran que las variaciones genéticas pueden influir en la sensibilidad del receptor al fármaco (diana farmacológica) y, por tanto, condicionar la respuesta clínica. Se conocen al menos 25 ejemplos de variantes en la secuencia genética con un efecto directo sobre la respuesta a los fármacos (cuadro 2). La información sobre los factores genéticos que afectan el metabolismo y el transporte de fármacos excede en mucho la de los factores que inciden sobre la respuesta (receptores).49
Receptores adrenérgicos ß-2: se estima que hasta el 70 % de la variabilidad en la respuesta terapéutica en la terapia en los pacientes con asma está determinada genéticamente. Estableciendo que las variantes alélicas Arg16Gly y Gln27Glu del gen ADRB2, que codifica el receptor beta-2 adrenérgico, son marcadores farmacogenéticos.55 Aunque no todos los estudios concuerdan en los resultados, la evidencia sugiere, que el alelo Gly16 se asocia no sólo con severidad del asma, sino con poca respuesta a los broncodilatadores agonistas beta-2, en comparación con las personas portadoras del alelo nativo Arg16. Por otra parte, los betabloqueadores son un grupo de medicamentos con excelente margen de seguridad y amplia gama de efectos terapéuticos, sobre todo en el área cardiovascular. Entre los efectos indeseables de este grupo de agentes se encuentra la dislipidemia, que incluye aumento de triglicéridos y descenso de HDL-C; considerados como RAM clásicas de tipo PGx, donde el alelo Glu27 del receptor ADRB2 es el biomarcador del riesgo.56
Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés): cetuximab y erlotinib bloquean el EGFR y se utilizan en algunos tipos de cáncer. Las mutaciones que activan el gen EGFR se asocian con respuesta a estos agentes, por lo que resultan útiles únicamente en pacientes con evidencia inmunohistoquímica con sobreexpresión del EGFR.57
Receptor 2 de la familia del factor de crecimiento epidérmico (Her2/neu): en el tratamiento de cáncer de mama el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado, resulta útil solo en pacientes que sobreexpresan el receptor Her2/neu en su tejido tumoral. Las pacientes deben ser seleccionadas con este criterio, porque el fármaco no es efectivo en los dos tercios de pacientes que no sobreexpresan el blanco del fármaco.57
Cromosoma Filadelfia: en el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda el dasatinib está indicado únicamente en el subgrupo de pacientes con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+ALL).57
PROTEÍNAS CON EFECTO INDIRECTO SOBRE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Existen polimorfismos en los genes que codifican proteínas que ni son dianas directas de fármacos ni están involucradas en su PK/PD, pero que son capaces de producir una alteración en la respuesta al tratamiento en determinadas situaciones. Por ejemplo, diferencias hereditarias en los factores de la coagulación pueden predisponer a las mujeres que toman anticonceptivos orales a padecer trombosis venosa profunda o trombosis cerebral.14
La gran variabilidad interindividual en la expresión y función de las proteínas transportadoras y las enzimas metabólicas no puede explicarse completamente por interacciones farmacológicas o polimorfismos genéticos. Todo esto indica que los reguladores de su trascripción contribuyen a estas diferencias. El receptor de pregnano X (PXR) y el receptor de androstano constitutivo (CAR) son miembros de la superfamilia de receptores nucleares que, cuando son activados por ligandos, regulan la trascripción de diferentes genes, entre ellos varias enzimas CYP y ABCB132-34. Los polimorfismos genéticos en PXR y CAR han sido descritos con una frecuencia alélica muy baja en la población general (3 %), excepto el 79C>T (PXR*2), que es frecuente en población de piel negra (15-22 %).58-60
FARMACOGENÉTICA Y REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS
Aparte de los efectos de los polimorfismos sobre los componentes relacionados con la PK/PD y sus consecuencias en las diferentes eficacias terapéuticas de una misma dosis de un medicamento, existen variantes genéticas en otros sistemas las cuales se relacionan con diferencias en la incidencia de reacciones de hipersensibilidad (RHS) como complicaciones del tratamiento farmacológico.13
En general, las RHS a fármacos son raras, dependiendo del medicamento, el grupo étnico del paciente y la enfermedad de fondo presente. La interacción entre varios genes y entre éstos y el ambiente determina la extensión de este fenómeno. Los genes más consistentemente asociados con RHS pertenecen principalmente al Sistema Inmune, especialmente los del HLA. El sistema del HLA interviene principalmente en la respuesta inmune del organismo y se vincula a la patogénesis de las RHS a medicamentos mediando la presentación de la molécula antigénica y la activación de poblaciones de linfocitos T. Esta función se sugiere por la factibilidad del empleo de algunos de los alelos como marcadores para el riesgo de estos eventos.13,20,23
Varias asociaciones entre alelos del HLA y la hipersensibilidad a fármacos se han demostrado como ejemplos podemos encontrar el inhibidor de la transcriptasa reversa a abacavir para el cual el genotipo HLA-B*57:01 manifiesta RHS y el inhibidor de la transcriptasa reversa a nevirapina para el cual los genotipos HLA-DRB1*01:01 y HLA-Cw8 manifiestan RHS).24,61-63 Para el antiepiléptico carbamazepina el genotipo HLA-B*15:02 manifiesta RHS al igual que para el alopurinol, medicamento profiláctico para la Gota, el genotipo HLA-B*58:01 manifiesta RHS. Sugiriendo un mecanismo general para estas asociaciones.53,64,65
APLICABILIDAD DE LOS ESTUDIOS FARMACOGENÉTICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Actualmente las agencias reguladoras más importantes recomiendan analizar biomarcadores farmacogenéticos para un número significativo (y creciente) de fármacos, validando su uso a través de la información técnica de los medicamentos, y progresivamente las pruebas PGx empiezan a incluirse en algunas guías terapéuticas.66 Existen bases de datos en línea, dedicadas a acumular y diseminar información PGx en áreas concretas y especializadas, siendo recomendada su aplicación por importantes agencias oficiales como la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA por sus siglas en inglés) en EEUU, la Agencia Europea de Medicamentos ( EMA por sus siglas en inglés) y la japonesa, la Agencia de Dispositivos Médicos y Farmacéuticos (PMDA por sus siglas en inglés). Actualmente la FDA es la que incorpora más información y recomendaciones para los marcadores farmacogenéticos en las fichas técnicas de diversos fármacos. Estas indicaciones, entre todas las recomendaciones de la lista FDA, sólo hacen obligatorio el análisis previo de algunos biomarcadores para justificar la decisión terapéutica, mayoritariamente, el de aquellos relacionados con la PGx de los tratamientos antitumorales y antivirales en los que se han acumulado evidencias más rotundas.15,16,40,57
Algunos ejemplos de aplicaciones destacadas para diferentes fármacos que se fundamentan por características del genoma constitucional, analizando los distintos niveles de variabilidad genética y tipos de polimorfismo implicado (relacionado con la PK, la PD o sin relación con ellas) se recogen en cuadro 3 y otros son descritos a continuación:
Risperidona y genotipo CYP2D6: se recomienda el genotipado de CYP2D6 por una doble condición su asociación con la falta de eficacia del tratamiento o con el riesgo de padecer RAM en la forma de disquinesia, pseudoparkinsonismo, otros efectos secundarios extrapiramidales, y el abandono del tratamiento.29,30
Tiopurinas y genotipo TPMT: se recomienda su análisis en pacientes con riesgo de sufrir RAM en forma de mielotoxicidad (leucopenia, pancitopenia) al recibir dosis convencionales de medicamentos tiopurínicos, por lo que necesitarán tratamientos alternativos o reducciones de dosis. El efecto del tratamiento dependerá del balance entre diversas reacciones enzimáticas relacionadas con el metabolismo de las tiopurinas las inactivadoras, (catalizadas por TPMT y también xantinaoxidasa), y las productoras de metabolitos activos (principalmente hipoxantina-ribosiltransferasa).45
Interferón pegilado (IFN-P) y genotipo IL28: s e recomienda genotipar IL28B debido a su asociación con la eficacia del tratamiento antiviral para la hepatitis C de genotipo viral 1 (forma más frecuente responsable de la infecciones, aproximadamente 75 % de los casos). Un polimorfismo de IL28B predice la respuesta virológica sostenida al tratamiento con IFN-P más rivabirina y también la curación espontánea.67,68
Abacavir y HLA-B*570: se recomienda identificar la presencia del alelo HLA-B*5701 debido a su asociación con el riesgo de padecer RAM en la forma de graves RHS multisistémica como consecuencia de iniciar el tratamiento con abacavir.24,62,69
PERSPECTIVAS
Los principios que rigen la farmacogénetica empiezan a tener ya una clara traslación a la clínica diaria. Con ello el diagnóstico molecular de los genotipos y polimorfismos involucrados en la farmacología de los medicamentos constituye una necesidad para los laboratorios y que se conviertan en parte de las pruebas rutinarias. Las evidencias muestran que algunas variaciones genéticas se asocian a múltiples enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama, fibrosis quística, y hemofilia. Muchas fichas técnicas de fármacos se han actualizados con la adición de recomendaciones de análisis de biomarcadores genéticos.
La aplicación de las pruebas PGx en la práctica clínica habitual continúa limitada y presenta retos importantes. Los médicos pueden tener dificultades para interpretar el valor clínico de los resultados de las pruebas PGx, por lo que son necesarias directrices que enlacen el resultado de una prueba PGx con las recomendaciones terapéuticas, y los sistemas de salud multidisciplinarios. Es necesaria la formación de los profesionales sanitarios en genética molecular, la realización de ensayos clínicos, el establecimiento de guías para el análisis de los resultados, la mejora de las tecnologías bioinformáticas y la estandarización de las pruebas genéticas. También relacionados con la prevención, detección y tratamiento personalizados de la enfermedad.
El uso de los datos farmacogenéticos puede reducir el tiempo y el costo del desarrollo de fármacos, ya que mediante pruebas genéticas, los investigadores pueden preseleccionar los pacientes para los estudios.
La dirección futura de la PGx estará en gran medida influenciada por la evolución de las tecnologías de detección genética, y la aplicación de estas tecnologías en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades. Con el desarrollo de estas se impulsaran la medicina individualizada, para poder optimizar la efectividad de los fármacos, limitar la toxicidad de los mismos, reducir los costos y por tanto mejorar la calidad asistencial. También hay muchas cuestiones éticas, legales y morales que deben abordarse antes de implementar un modelo generalizado de medicina personalizada.
CONCLUSIONES
Los fármacos pueden ser empleados para intentar restaurar la salud y prevenir la enfermedad, pero la existencia de polimorfismos en los individuos puede influir en la efectividad y la seguridad de estos. El diagnóstico de estos puede ser una herramienta de aplicación clínica para contribuir al uso racional de los medicamentos y a la calidad de vida de los pacientes.
CONFLICTO DE
INTERESES
No declarado por los autores
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Recibido: 29 de
noviembre de 2016.
Aprobado:
10 de enero de 2017.
Carlos Luis Rabeiro Martínez. Departamento Investigaciones Farmacológicas, Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí". Dirección: Autopista "Novia del Mediodía" Km 6½. La Lisa. La Habana, Cuba. Teléfono: 72553235. Correo electrónico: crabeiro@ipk.sld.cu
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