Estimación teórica de la cantidad de cisplatino eliminada por vía renal y el posible riesgo de contaminación ambiental

Roberto Arenas Zúñiga; Arnulfo Taron Dunoyer; Julián Javier Martínez Zambrano

Estimación teórica de la cantidad de cisplatino eliminada por vía renal y el posible riesgo de contaminación ambiental

ARTÍCULO ORIGINAL

Estimación teórica de la cantidad de cisplatino eliminada por vía renal y el posible riesgo de contaminación ambiental

Theoretical estimation of the amount of cisplatin excreted in urine and the possible risks of environmental contamination

Roberto Arenas Zúñiga,^I Arnulfo Taron Dunoyer,^II Julián Javier Martínez Zambrano^III

^I Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Universidad de Cartagena. Colombia.
^II Departamento de Ciencias de los Alimentos. Facultad de Ingenierías. Universidad de Cartagena. Campus Piedra de Bolívar, Colombia.
^III Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Universidad de Cartagena. Campus Universitario Zaragocilla. Colombia.

RESUMEN

Introducción: entre los principales focos de contaminación derivado de fármacos para el tratamiento del cáncer, provienen del manejo de pacientes oncológicos tratados con quimioterapia convencional, principalmente lo excretado por vía renal.
Objetivo: estimar teóricamente la cantidad de cisplatino eliminado por vía renal y el posible riesgo de contaminación a fuentes de agua, derivado del tratamiento de pacientes oncológicos entendidos en el Hospital Universitario del Caribe de la ciudad de Cartagena de Indias, Colombia.
Métodos: se calculó el aclaramiento de creatinina de los pacientes tratados con cisplatino utilizando la ecuación Cockcroft-Gault. La posología fue estimada según el área de superficie corporal y se utilizó la ecuación de Gehan EA, George SL para calcular la concentración teórica del fármaco en el organismo y la cantidad a eliminar, se utilizó la aplicación informática PK curve.
Resultados: la cantidad de cisplatino que es eliminada por vía renal, fue expresada en mg/h, obteniendo un rango de eliminación entre 8,30-43,52 mg/h y un promedio de 18,16 ± 11,18 mg/h, con base en la diferencia del esquema de tratamiento y las características de los pacientes, respecto a los datos de eliminación del cisplatino se presentó una variación considerablemente; con un coeficiente de variación de 6,55 %.
Conclusiones: es posible obtener estimaciones teóricas de las cantidades de cisplatino excretadas por vía renal en pacientes sometidos a quimioterapia que proporcionen estimativos de la cantidad de fármaco eliminado al ambiente.

Palabras clave: cisplatino; excreción renal; fármaco.

ABSTRACT

Introduction: The main pollution foci derived from the use of pharmaceuticals in cancer treatment come from the management of cancer patients treated with conventional chemotherapy, mainly the excreted amount in urine.
Objective: To theoretically estimate the amount of cisplatin excreted by kidneys and the possible risks of pollution for water sources, as a result of the treatment of cancer patients in the university hospital of the Caribbean in Cartagena de Indias, Colombia.
Methods: Creatinine clearance was estimated in patients treated with cisplatin by using Cokcroft-Gault. Posology was estimated according to the body surface area and Gehan EA, George SL served to estimate the theoretical concentration of the drug into the body and the amount to be excreted. Informatic application PK curve was used.
Results: The amount of cisplatin excreted in urine was given in mg/h and the range of excretion was 8,30-43.52 mg/h and an average of 18.16 ± 11,18 mg/h, on the basis of the different treatment schemes and the characteristics of the patients. The cisplatin excretion data varied considerably, with a variation coefficient of 6.55 %
Conclusions: It is possible to obtain theoretical estimations of cisplatin amount excretion in urine from patients under chemotherapy, which can provide estimations of the amount of drug discharged to the environment.

Keywords: Cisplatin; renal excretion; drug.

INTRODUCCIÓN

De acuerdo con las estimaciones de incidencia del cáncer en Colombia en el periodo del 2000-2006, se presentaron 70 787 nuevos casos de cáncer, 32 316 en hombres y 38 571 en mujeres.¹ La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el cáncer va en aumento a lo largo y ancho del planeta, lo que conlleva a la necesidad de evitar las exposiciones a sustancias que puedan ocasionar deterioro para la salud y el medio ambiente. Uno de los principales focos de contaminación derivado de fármacos para el tratamiento del cáncer, sobreviene del manejo de pacientes oncológicos tratados con quimioterapia convencional; principalmente por lo excretado por vía renal por parte de los pacientes tratados con este tipo de fármacos. Lo anterior se convierte en uno de los principales focos de emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente, ya que los efluentes hospitalarios rara vez son sometidos a tratamiento especializado antes de su descarga en el sistema de alcantarillado y mucho menos las excretas de los pacientes en sus sitios de residencia, a la cual retornan en la mayoría de los casos después de recibir el tratamiento.^2,3 El efecto que puede estar causando este tipo de contaminantes ha llevado en Europa a la realización de diversas investigaciones en busca de estimar la cantidad de fármacos citostáticos presente en aguas residuales provenientes de unidades de oncología.⁴

El pronóstico de los comportamientos ambientales y las concentraciones de múltiples productos farmacéuticos juega un papel importante en la estimación de riesgos y la elaboración de políticas de precaución.^5,6 La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) en el 2006 planteó un enfoque de modelización para estimar los valores de PEC (predictive environmental concentration) para los productos farmacéuticos en aguas superficiales. El modelo se utiliza ampliamente (con o sin ajuste) en área.^7,8 Dentro de este sistema, las propiedades físico-químicas específicas son de vital importancia para determinar el accionar del ambiental y destino, después de la excreción corporal, teniendo en cuenta que tanto el fármaco como sus metabolitos, son sometidos a cambios físicos y modificaciones químicas, derivadas del medio ambiente (condiciones físicas y biológicas) que implican fenómenos como dilución, hidrólisis, fotólisis, adsorción de sólidos en suspensión, sedimentación, biodegradación y bioacumulación.

En el caso particular del cisplatino y sus metabolitos, se reportan estudios que muestran una marcada tendencia a encontrarse en pequeñas concentraciones en diferentes fuentes de agua, en especial, en las aguas residuales de hospitales, situación que estimula la realización de investigaciones, tendientes a medir el impacto que se estaría presentando por el cisplatino en medio marino, tomando como muestra algunas especies de macroalgas (Ulva lactuca) con el fin de desarrollar estudios biogeoquímicos y de toxicidad de este fármaco en medio marino.⁹ En Colombia, no se cuenta con programas de contingencia, que permitan disminuir el impacto ambiental derivado del vertimiento de agentes quimioterápicos a los sistemas de drenaje en los centros hospitalarios y centros residenciales, provenientes de la eliminación renal.

MÉTODOS

Se realizó un estudio retrospectivo y descriptivo para establecer teóricamente la cantidad de cisplatino eliminado por vía renal, a ser vertido a los cuerpos de aguas residuales proveniente de pacientes oncológicos tratados en el Hospital Universitario del Caribe de la ciudad de Cartagena de Indias (Colombia), se establece como criterios de inclusión los datos de pacientes con edad comprendida entre 18-80 años tratados con cisplatino y de exclusión para aquellos que recibían concomitantemente fármacos con posibilidad de causar trastornos de eliminación del fármaco.

Se calculó el aclaramiento de creatinina de los pacientes tratados con cisplatino utilizando la ecuación Cockcroft-Gault. (Ec 1)

La posología de los pacientes fue estimada según el área de superficie corporal y se utilizó la ecuación de Gehan EA, George SL. (Ec2), lo que permitió establecer la dosis para cada paciente.

En cuanto a la concentración del fármaco en el organismo y la cantidad a eliminar, se utilizó la aplicación informática PK curve, la cual permite determinar teóricamente algunos parámetros como: concentración plasmática máxima, área bajo la curva (AUC) y el tiempo de vida media (t_1/2), de acuerdo al perfil de administración del fármaco (vía de administración y modelo compartimental) los cuales fueron utilizados para la determinación de la cantidad eliminada del fármaco, con base en los datos de medicación para cada paciente, tomados de las historias clínicas.

Teniendo en cuenta la administración del fármaco, fue seleccionado en el programa informático el modo de administración intravenosa, el modelo monocompartimental y se procedió a la inserción de los datos del paciente y del fármaco (dosis administrada, volumen de distribución del fármaco en función al peso de cada paciente, aclaramiento de creatinina como parámetro del comportamiento de eliminación renal, tiempo de infusión para cada paciente) De esta forma se pudo establecer la desempeño teórico del fármaco en el organismo obteniéndose una concentración máxima en estado estacionario, el tiempo de vida media y el área bajo la curva.

RESULTADOS

Se analizó la información de 20 pacientes, de los cuales el 50 % fue del sexo masculino y femenino respectivamente, los cuales recibieron una dosis promedio de 89,95 mg/m²en un rango de 40 a 180 mg/m², con una perfusión entre 1 y 5 h, las patologías tratadas fueron: cáncer de cabeza y cuello (n= 2), cáncer de cérvix (n= 3), carcinoma de pulmón (n= 4), tumor de laringe (n= 5), sarcoma de paladar (n= 3), cáncer de mama (n= 2), linfoma no Hodking (n= 1). Además de cisplatino, se asoció otros fármacos como Gemcitabina (15 %), Etopóxido (10 %), Campecitabina (15 %) 5-flurouracilo (30 %) entre otros, de acuerdo al tipo de neoplasia a tratar.

La edad promedio de los pacientes fue 50,75 ± 13,2, con un rango de 25 a 79 años. El grupo de mayor prevalencia se encontró entre 58-68 años (35 %) y 47-57 años (30 %), En cuanto al peso, se encontró que el rango fue estimado entre 25-100 kg, con un peso promedio de 69,45 ± 17,18 kg, con un rango de estatura entre (1,52-1,85 m) y un promedio de 1,66 ± 0,0737 m. En cuanto al área de superficie corporal, el promedio fue de 1,76 ± 0,224 m²con un rango entre (1,1-2,05 m²).

En cuanto a la función renal de los pacientes, los rangos manejados de aclaramiento de creatinina fueron de 22,43-134,37 mL/min (tabla) con un promedio de 89,04 mL/min ± 0,214.

La dosis administrada a cada paciente se manejó entre un rango de 40-180 mg, con un promedio de 89,05 ± 49,07. La concentración máxima determinada (Fig. 1) con el programa farmacocinético se manejó dentro del rango de 1 292,7 - 6 940,8 ng/mL con un promedio de 3 666,55 ± 2 018,05 ng/mL con base a la concentración máxima, se estimó la cantidad de cisplatino que es eliminado en función de la tasa de filtración que presentada por los pacientes en el estudio.

El tiempo de vida media del fármaco osciló entre 1,69 - 6,23 h con un promedio de 2,90 ± 1,20 h (Fig. 2). Se pudo calcular que al transcurrir un tiempo de vida media, se debe eliminar un porcentaje del 30 % del fármaco, valor cercano al descrito por Alandren,¹⁰ el cual estableció un 25 % de fármaco eliminado.

Respecto a la tasa de eliminación, se determinó en base al tiempo de filtración de un mililitro de sangre, tomando como parámetro al volumen de distribución del fármaco, con lo cual se obtiene un promedio de 0,013 ± 0,008 min/mL. Este tiempo fue determinado con la finalidad de proyectar la cantidad de cisplatino que puede llegar a ser eliminando por vía renal, al relacionar la concentración máxima obtenida por el software fármaco-cinético.

Los volúmenes de distribución determinados en los pacientes, oscilaron en un rango de 12,1-22,55 L con un promedio de 19,46 ± 2,468 (Fig. 3), lo cual se calculó con el área de superficie corporal de cada pacientes, los resultados obtenidos se encuentran próximos a lo descrito en la literatura que determina que el cisplatino tiene un volumen de distribución de 11 L/m² y los obtenidos por Urien y colaboradores¹¹en 2004 los cuales alcanzaron un promedio de 21,1 ± 4,73.

La cantidad de cisplatino que se elimina por vía renal, fue expresada en mg/h, obteniendo un rango de eliminación entre 8,30-43,52 mg/h y un promedio de 18,16 ± 11,18 mg/h, con base en la diferencia en el esquema de tratamiento y las características de los pacientes los datos de eliminación del cisplatino variaron considerablemente obteniendo un coeficiente de variación de 61,55 %.

DISCUSIÓN

Diversos factores influyen en la dosificación por paciente, esto debido a que no se encuentra una estandarización posológica del tratamiento, el uso en diferentes patologías y distintas características de los pacientes influyen directamente en la dosificación individual. De igual forma el grado de tolerabilidad del paciente frente al esquema de tratamiento de un tumor específico, permite el manejo de diversos rangos de dosificación para una mejor respuesta terapéutica. Las diferencias entre pacientes y la patología a tratar influyen en la eliminación del fármaco. Aunque la evaluación de las condiciones de los pacientes, no son objeto de este estudio; es importante crear conciencia de lo que representa la eliminación de este tipo de fármacos al sistema de alcantarillado, lo que permite aumentar la carga de contaminación por medicamentos, situación que representa una problemática mundial, sobre todo en países latinoamericanos.

Además de lo anterior, es importante resaltar que los pacientes tratados con cisplatino; independiente de la patología a tratar, eliminan al medio ambiente durante un ciclo de tratamiento de tres dosis un promedio de 89,5 mg, lo que representa en 21 días de tratamiento un 18,16 ± 11,18 mg/h, situación que lleva a pensar que por cada paciente que reciba dosis de cisplatino una cantidad considerable de este fármaco es excretado al medioambiente, teniendo en cuenta que en Colombia no se encuentran establecidos parámetros que estipulen niveles permitidos en las aguas residuales que disminuyan el riesgo ambiental a diferencia de Europa que establece evaluaciones de riego ambiental de las sustancias según (directiva 67/548/CEE), se puede apreciar que el destino del cisplatino al igual que muchos medicamentos para el tratamiento del cáncer no se les realiza un adecuado monitoreo que permita evaluar la toxicidad de estos desechos al ser eliminados por orina y están llegando a las aguas residuales sin ningún tratamiento, esto debido a la carencia de información al respecto de las consecuencias que se puedan estar causando al medio ambiente y la salud humana. De acuerdo a lo anterior y según lo arrojado por los datos teóricos de este estudio, se puede predecir que estos desechos pueden ser la mayor causa de la aparición de cisplatino y productos de hidrolisis presentes en aguas superficiales según lo descrito por Turner y colaboradores.¹² Para el caso puntual del presente estudio, el promedio eliminado de cisplatino por paciente fue 18,16 ± 11,18 mg/h, lo que permite estimar que este tipo de sustancias tiene un alto grado de probabilidad de llegar a aguas residuales de la ciudad, situación que se acentúa con la alta tasa de uso del cisplatino, teniendo en cuenta que es uno de los fármacos más usados en quimioterapia,¹³ situación preocupante, debido al alto potencial de inducir mutaciones por parte del cisplatino.¹⁴

De esa forma se puede estimar que a medida que la incidencia del cáncer aumente como lo descrito por la OMS, el uso del cisplatino será utilizado con mayor frecuencia en diversos tipos de cáncer y significaría también un aumento en los niveles de éste fármaco y sus derivados en aguas provenientes de hogares y hospitales con pacientes tratados; derivado de la eliminación renal de los mismos, situación que puede resultar de gran impacto al medio ambiente, debido a la capacidad de acumulación del platino en tejidos.¹⁵Teniendo claro que no se encuentra descrito en su totalidad el efecto que puede estar ocasionando este tipo de sustancias en la salud humana y el medio ambiente, se cree que el impacto que tienen los productos farmacéuticos debe ser más estudiado y prestar mayor atención; de tal manera que se pueda contar con evaluaciones informadas de los peligros y riesgos que estos puedan estar generando.

Es posible obtener estimaciones teóricas de las cantidades de cisplatino excretadas por vía renal en pacientes sometidos a quimioterapia que proporcionen un estimativo de la cantidad de fármaco eliminado al ambiente. La variabilidad de la dosificación de los pacientes asociados al tratamiento del cáncer, genera descargas de productos derivados de la orina de pacientes de quimioterapia, lo que pone de manifiesto un aumento en las tasas de contaminación del medio ambiente. Además el aumento del cáncer, con sus consecuentes tratamientos aumenta el riesgo de exposición de los medios ambientes acuosos a este tipo de sustancias, lo que conlleva al aumento de las concentraciones, generando mayor potencial tóxico, con aumento del riesgo de afectar flora y fauna.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no presentar conflicto de intereses.

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Recibido: 29 de mayo de 2015.
Aprobado: 26 de noviembre de 2015.

Julián Javier Martínez Zambrano. Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Universidad de Cartagena. Campus Universitario Zaragocilla, Colombia. Teléfono: 6698278-6699771.
Dirección electrónica: Julianx123@hotmail.com, jmartinezz1@unicartagena.edu.co

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