Las nanopartículas a partir de plantas como base para el diseño de nuevos antimicrobianos

María del Carmen Travieso Novelles; Annie Rubio Ortega; Oriela Pino Pérez

Las nanopartículas a partir de plantas como base para el diseño de nuevos antimicrobianos

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Las nanopartículas a partir de plantas como base para el diseño de nuevos antimicrobianos

The nanoparticles from plants as a basis for the design of new antimicrobials

María del Carmen Travieso Novelles¹
Annie Rubio Ortega¹
Oriela Pino Pérez¹

¹Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA). Mayabeque, Cuba.

RESUMEN

Introducción: La síntesis de nanopartículas (NP) a partir de plantas constituye un área de gran interés y crecientes avances, que devela el potencial de nuevas nanoestructuras para diferentes fines en el campo biomédico (terapéutico y diagnóstico, entre otros).
Objetivo: Revisar el estado del conocimiento sobre la síntesis y caracterización de diferentes tipos de nanopartículas obtenidas a partir de plantas, y el potencial de las nanopartículas metálicas como agentes antimicrobianos para fines biomédicos.
Problemas de salud en los que se enfoca la revisión: Se realizó una búsqueda especializada en bases de datos de la Web de la Ciencia y Scopus y en revistas referenciadas, para el estudio de más de cien artículos originales y revisiones en la temática. Se abordó el estado del conocimiento sobre los principales problemas de salud tratados con nanopartículas, la clasificación de las nanoestructuras atendiendo a la dimensión espacial, morfología, composición, estructura, origen, así como los diferentes métodos de obtención y caracterización. Se profundizó en los resultados relevantes de la actividad antimicrobiana de las nanopartículas metálicas sintetizadas de fuentes botánicas, los mecanismos de acción propuestos, así como las potencialidades para aplicaciones biomédicas. Se expresan algunas consideraciones toxicológicas y las perspectivas de la investigación en este campo.
Consideraciones finales: La síntesis verde de diferentes tipos de nanopartículas, además de las ventajas demostradas como la simplicidad, bajo costo, biocompatibilidad, reproducibilidad, fácil escalado y el empleo de prácticas respetuosas con el medio ambiental representa una variante promisoria para contribuir a la solución de problemas de salud no resueltos con los enfoques convencionales. Puede también complementar otros paradigmas empleados en la búsqueda de nuevas sustancias de alto valor biológico, una vez recorrido el camino que dilucide las incógnitas relacionadas con la seguridad al hombre y al medio ambiente.

Palabras clave: nanopartículas; síntesis verde; actividad antimicrobiana; bio-reducción, extractos de plantas.

ABSTRACT

Introduction: The synthesis of nanoparticles (NP) from plants is an area of great interest and growing progress, which reveals the potential of new nanostructures for different purposes in the biomedical field (therapeutic and diagnostic, among others).
Objective: To review the state of the art on the synthesis of different types of nanoparticles obtained from plants and their potential as antimicrobial agents.
Health problems that the review focuses on: A specialized search was carried out in the Web of Science and Scopus databases and in referenced journals, for the study of more than one hundred original articles and reviews on the subject. The main health problems treated with NP were studied; the classification of nanostructures taking into account the spatial dimension, morphology, composition, structure, origin, the different methods of obtaining and characterizing of NP. The relevant results of the antimicrobial activity of the metal nanoparticles synthesized from botanical sources, the mechanisms of action proposed, as well as the potentialities for biomedical applications were studied additionally. Finally, some toxicological considerations and perspectives of research in this field were revised.
Final considerations: The green synthesis of different types of nanoparticles represents a promising variant to contribute to the solution of unresolved health problems with conventional approaches, in addition to the advantages shown such as simplicity, low cost, biocompatibility, reproducibility, easy scaling and the use of environmentally friendly practices. It can complement other paradigms used in the search for new substances of high biological value, once the path that elucidates the unknowns related to the safety for man and for the environment.

Key words: nanoparticles; green synthesis; antimicrobial activity; bio-reduction; extracts of plants.

INTRODUCCIÓN

La resistencia de los microorganismos a los antibióticos constituye uno de los más graves problemas de salud en la actualidad,¹por lo que la búsqueda de nuevos principios activos antimicrobianos constituye una prioridad de la investigación a nivel global.

Con el surgimiento de las nanotecnologías, la comunidad científica accede a herramientas que renuevan los enfoques para el descubrimiento de nuevas sustancias activas, debido a que una propiedad tan importante como el tamaño de partícula, con el uso de estas tecnologías, ha llegado a tamaños en el orden de la nanoescala, con el consiguiente impacto en la biodisponibilidad de estas moléculas en el sitio de acción, así como las ventajas farmacológicas y toxicológicas derivadas de su uso en formulaciones farmacéuticas para fines terapéuticos y de diagnóstico.

Sin embargo, muchas de las tecnologías aplicadas para este fin, fundamentalmente basadas en procesos físicos y químicos, presentan desventajas no sólo desde el punto de vista económico (altos costos), o tecnológico (necesidad de equipamiento especializado), sino también desde el punto de vista ambiental por el requerimiento del uso de solventes orgánicos de elevada toxicidad y otros compuestos químicos de alta agresividad,^2-4 entre otras razones que hacen que en la actualidad se dirijan los esfuerzos a tecnologías más factibles y amigables con el medio ambiente.^5-7

La presente revisión se propone brindar el estado del conocimiento sobre la síntesis y caracterización de diferentes tipos de nanopartículas obtenidas a partir de plantas, y el potencial de las nanopartículas metálicas como agentes antimicrobianos para fines biomédicos.

PROBLEMAS DE SALUD EN LOS QUE SE ENFOCA LA BÚSQUEDA

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) representa uno de los más graves problemas de salud, que afecta no sólo a la especie humana,¹ sino a los animales⁸ y plantas.⁹ Según datos de la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE), alrededor del 60 % de las enfermedades infecciosas humanas son de causas zoonóticas.⁸En este sentido, en el año 2000 se promovió el enfoque "Una salud", dirigido a unir los esfuerzos para garantizar la salud global como única vía de garantizar la salud humana, iniciativa que en la actualidad es asumida por todos los organismos internacionales involucrados.^8-10La RAM es un fenómeno complejo, genético y ambiental, que se produce cuando los microorganismos (bacterias, hongos, virus y parásitos) sufren cambios al verse expuestos a los antimicrobianos (antibióticos, antifúngicos, antivíricos, antipalúdicos o antihelmínticos) y modifican su comportamiento y sensibilidad.^10,11

Una de las acciones materializadas por la Organización Mundial de la Salud para el enfrentamiento a la RAM, fue la creación de un Sistema Mundial de Vigilancia a la Resistencia de los Antimicrobianos (denominado GLASS por sus siglas en inglés), con el objetivo de apoyar la aplicación del Plan de acción mundial sobre la resistencia a estos medicamentos.¹²Recientemente se publicaron los primeros datos sobre la vigilancia de la resistencia a los antibióticos, los cuales reflejan que los niveles de resistencia a algunas infecciones bacterianas graves son elevados.¹³ El nuevo Sistema Mundial de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos de la OMS confirmó la presencia generalizada de resistencia a los antibióticos en muestras de 500 000 personas de 22 países en las que se sospechaban infecciones bacterianas, informándose entre las bacterias resistentes más frecuentes a: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, seguidas de Salmonella spp.¹³ En este sentido, la OMS reconoció a la RAM como un problema complejo y multifactorial que afecta a toda la sociedad, por lo que debe enfrentarse con intervenciones integrales que incluyan la investigación y el desarrollo de nuevos antimicrobianos, vacunas y pruebas diagnósticas.¹⁰

Entre las estrategias para el enfrentamiento a la RAM están el diseño y desarrollo de nuevos tratamientos antibióticos basados en mecanismos de poli- acción.¹⁴Los conjugados de drogas, igualmente, se encuentran entre las nuevas y más innovadoras estrategias terapéuticas.¹⁵Otros enfoques han evaluado sustancias que mejoran las propiedades de los antibióticos (lípidos, polímeros, etc.), así como la identificación de nuevas dianas de acción antibiótico - microorganismo como los sideróforos,¹⁶ péptidos,¹⁷ receptores de glicosilo y anticuerpos.^18,19

Por otra parte, los sistemas coloidales (niosomas, liposomas, micropartículas, nanopartículas, etc.) aplicados a la tecnología farmacéutica han posibilitado el diseño de fármacos y formas farmacéuticas más estables y biodisponibles con apreciables ventajas como la disminución de los efectos secundarios, la protección de los principios activos (enzimas), el aumento del tiempo de vida media de principios activos inestables, el aumento en la especificidad de la acción en las células o tejidos blanco, la reducción del efecto del primer paso (metabolismo hepático), la optimización de la velocidad de liberación del principio activo en función de los requerimientos farmacológicos y farmacocinéticos, entre otros. En el campo de los antibióticos, muchos son los estudios de los sistemas coloidales como vehículos de estos principios activos,^20,21 e incluso algunos aportan mejorías en la actividad farmacológica.

Con el avance de la tecnología hasta la escala nanométrica surgen nuevas vías para el diseño y desarrollo de sistemas antimicrobianos basados en nanopartículas, con gran aplicación en el sector biomédico. En este sentido, las investigaciones sobre la obtención, caracterización y evaluaciones biológicas de las nanopartículas metálicas (NPM) muestran gran auge y son revisadas frecuentemente por numerosos autores,^22-24 algunos incluso las refieren como una nueva generación de antimicrobianos.²⁵

Muy interesantes resultan investigaciones recientes encaminadas a la búsqueda de nuevos mecanismos de acción antibiótica, con la evaluación de combinaciones de NPM con sustancias activas basadas en aceites esenciales, que mejoran la capacidad antibiótica final mediante efecto sinérgico, ²⁶así como combinaciones de antibióticos convencionales con NPM con efectos sinérgicos que representan alternativas en el empeño de disminuir las dosis de antibióticos.¹⁴

Aunque desde hace algunos años numerosos grupos de investigación trabajan en la síntesis de nanopartículas metálicas basados en procesos físicos y químicos,^2,27 en los últimos años se observa un auge en las investigaciones enfocadas a desarrollar nanotecnologías basadas en las potencialidades de los sistemas biológicos (microorganismos, algas, plantas, etc.), las cuales se basan en la capacidad de secreción extracelular o producción endógena de metabolitos por diferentes tipos de reacciones, por ejemplo, Redox con oligoelementos, forma complejos de tamaños de partículas en el orden de la nanoescala. En este sentido, las plantas constituyen la más ancestral y fructífera fuente para la obtención de sustancias activas, no obstante, muchas investigaciones reconocen el infinito arsenal de estas fuentes botánicas de las que solo se han estudiado una pequeña fracción, dentro de la gran diversidad disponible a nivel mundial.²⁸

Una vertiente actual de los estudios farmacognósticos, lo constituye la síntesis de nanopartículas metálicas, a partir de la reacción de biomoléculas presentes en los extractos de partes de plantas con cationes metálicos para la formación de nanopartículas híbridas que en su estructura contienen al metal reducido unido covalentemente a las biomoléculas vegetales (alcaloides, flavonoides, compuestos fenólicos, polisacáridos, vitaminas, aminoácidos, terpenoides, etc.), las cuales cambian drásticamente las propiedades físicas (ópticas, eléctricas, magnéticas, etc.), químicas y morfológicas de los metales y biomoléculas involucrados,²⁵ con efectos biológicos importantes a nivel celular,⁵ que los convierte en candidatos promisorios como agentes antimicrobianos. Estos métodos de síntesis representan alternativas tecnológicas muy ventajosas por la simplicidad, bajo costo, compatibilidad en los sistemas biológicos, la posibilidad de realizar producciones a gran escala, la reproducibilidad, así como la posibilidad de involucrar procesos amigables con el medio ambiente.^29-31

Sin embargo, a pesar de la vasta información generada en los últimos años en este prometedor campo, muchas son las interrogantes que aún se suscitan sobre las aplicaciones de estas estructuras con efectos antimicrobianos.

CLASIFICACIÓN DE LAS NANOPARTÍCULAS

La nanobiotecnología es un campo multidisciplinario clave para la investigación biomédica.³² Su base es la integración selectiva de especialidades como la biotecnología, nanotecnología química y física, ciencias de los materiales, química, ingeniería, electrónica, tecnología farmacéutica, entre otras.

Para su mejor estudio y comprensión, las nanoestructuras pueden clasificarse desde varios aspectos atendiendo a:

1. Dimensión espacial, esta a su vez se clasifica en:

una dimensión (ej. Capa fina o monocapa)
dos dimensiones (ej. Nanotubos de carbono)
triple dimensión (ej. Dendrímeros, fullerenos, etc.)

2. Morfología (ej. esféricas, hexagonales, triangulares, etc.)

3. Composición (ej. carbono, metales, azufre, etc.)

4. Estructura (ej. cristalinas, poliméricas, no poliméricas, etc.)

5. Origen (ej. sintéticas, naturales, mixtas o híbridas)

6. Procesos de obtención (ej. procesos físicos, químicos, y biológicos).

Entre los primeros resultados de la síntesis de nanopartículas basado en procesos biológicos, estuvieron los informados a partir del uso de microorganismos.³³ Posteriormente, comenzó la exploración de otras fuentes vegetales con tales fines. En la presente revisión se profundizará en las NP obtenidas mediante procesos biológicos a partir de fuentes botánicas.

Entre los sistemas vivos, las plantas, además de constituir fuentes de alimentos, constituyen también un reservorio invaluable de sustancias activas por la gran diversidad y abundancia de la flora global. Países como la India y China, sobresalen por el uso ancestral de los recursos botánicos como fuentes de alimentos y medicamentos. De forma general, a partir de plantas se obtienen diferentes tipos de nanopartículas que pueden dividirse en dos grandes grupos:

Nanopartículas simples o no metálicas (NPs): Formadas por la precipitación de compuestos fitoquímicos o metabolitos secundarios de plantas.
Nanopartículas metálicas (NPM): Formadas por la reacción de componentes o metabolitos secundarios de plantas con soluciones de sales de metales (donantes de cationes metálicos). Los fitoquímicos actúan como agentes reductores y/o estabilizantes de los cationes metálicos los cuales reducen, para formar un complejo metabolito- catión reducido, de tamaño en el orden de la nanoescala.

Los procesos físicos y las reacciones químicas que causan la precipitación de los componentes y metabolitos secundarios de las plantas, constituyen el principio para la formación de compuestos en el orden de la nanoescala. Aunque se han empleado disímiles métodos para la obtención de nanopartículas a partir de plantas,^34-37 la bio-reducción de cationes metálicos es el método más empleado y prometedor para la formación de nanopartículas biogénicas con actividad antimicrobiana. Las sales de metales (grupos 10, 11 y 12) son las más utilizadas como fuentes de los cationes metálicos de plata (Ag⁺), oro (Au³⁺), cobre (Cu²⁺) y zinc (Zn²⁺).^5-7

MÉTODOS DE OBTENCIÓN

NANOPARTÍCULAS SIMPLES O NO METÁLICAS (NPS)

En los últimos años se observa un auge en el desarrollo de métodos simples y rápidos para la obtención de NPs basadas en compuestos de plantas con vistas a su utilización para fines biomédicos. NPs de gliadina (glucoproteína presente en algunos cereales como el trigo), y de legúmina y vicilina (proteínas del tipo de las globulinas abundantes en las leguminosas), fueron obtenidas, caracterizadas y evaluadas como sistemas de liberación de fármacos.^34-36 Un método interesante, fue el propuesto para la obtención de NPs del flavonoide quercetina, el cual es abundante en frutas, verduras y en algunas plantas medicinales (manzanas, uvas, cebolla roja, brócoli, té, etc.). Las NPs fueron obtenidas a partir de quercetina comercial (Sigma-Aldrich), mediante el método de precipitación por la inyección del extracto etanólico (con el compuesto disuelto a una concentración determinada) al agua desionizada (1:35), las cuales fueron, posteriormente, filtradas y secadas al vacío.^37,38Otras metodologías para la obtención de nanopartículas de lípidos de origen vegetal fueron desarrolladas para sus aplicaciones con fines terapéuticos y como sistemas de liberación de fármacos.³⁹ Recientemente se informó sobre un método para la síntesis de nanopartículas de azufre (NPS) sintetizadas mediante la reacción de fitoquímicos presentes en extractos de hojas de cuatro plantas medicinales, con el polisulfuro de sodio en medio ácido (H₂ SO₄). La formación de las NPS fue visible por la presencia de un precipitado amarillento en la solución, el cual se confirmó mediante diferentes métodos.⁴⁰

NANOPARTÍCULAS METÁLICAS (NPM)

Entre las primeras referencias de los principios de la química verde en la síntesis de NPM, estuvo la que informó el uso de sustancias renovables y ambientalmente seguras, derivadas de plantas (β-D-glucosa y almidón) para la síntesis de nanopartículas de plata.⁴¹Estos autores utilizaron la β-D-glucosa como agente reductor, y el almidón como agente estabilizante, ambos adquiridos comercialmente (SIGMA), así como el uso del agua como disolvente, lo que representó una alternativa ventajosa a las precedentes que empleaban, como agentes reductores, sustancias químicas de elevada reactividad y que requieren de condiciones especiales para su manipulación por representar riesgos potenciales como la hidracina,² el borohidruro de sodio,³ entre otras. Otro método simple y ecológico para la síntesis de nanopartículas de oro y plata se desarrolló mediante el uso de polisacáridos como agentes reductores/ estabilizadores. En este sentido se evaluó el quitosano y la heparina como estabilizantes de las nanopartículas de oro, y las nanopartículas de plata, respectivamente. Los estudios de caracterización por microscopía electrónica demostraron la formación de nanopartículas de oro y plata dentro de niveles nanoscópicos.⁴²

Nuevamente se informó el empleo de almidón soluble, esta vez como agentes reductores y estabilizantes, para la síntesis de nanopartículas estables de plata (tamaño entre 10-34 nm). La reacción se llevó a cabo en una autoclave (15 psi, 121 ºC durante 5 minutos) y las NPM fueron estables en solución acuosa durante tres meses a temperatura ambiente (25 ºC).⁴³

Un paso importante fue la introducción, por primera vez, de extractos de plantas (hojas de Aloe vera) como fuentes de agentes reductores, para la obtención de nanotriángulos de oro y nanopartículas esféricas de plata biogénicas. Estudios cinéticos basados en métodos espectroscópicos y microscópicos demostraron la influencia de la disminución de la concentración de agente reductor y la velocidad de la reacción sobre el rendimiento, el tamaño, y la forma de las nanoestructuras.⁴⁴

Muy interesantes resultaron los hallazgos de investigadores coreanos que sintetizaron nanopartículas bimetálicas de oro y plata, a partir del extracto de hoja de Diopyros kaki (Persimmon) como fuente de agentes reductores,⁴⁶ observándose una reducción competitiva por la presencia simultánea de los iones Au³⁺ y Ag⁺.⁴⁵

Estudio sugerente fue realizado por investigadores indios quienes evaluaron tres categorías de plantas que crecen bajo condiciones extremas diferentes, como fuentes de agentes reductores para llevar a cabo la nano-transformación, y demostraron que todas las plantas estudiadas sintetizaron con éxito nanopartículas de plata a la temperatura ambiente, lo que les hizo apuntar a las plantas como nanofábricas naturales.⁴⁶Otros investigadores indios evalúan las ventajas del uso de plantas y sus residuos para la síntesis de nanopartículas a gran escala para diversas aplicaciones biomédicas.⁴⁷Un paso importante resultó la síntesis de nanopartículas de plata a partir de un material biológico novedoso, no tóxico y ecológico (cáscara de plátano seco). El extracto obtenido de este material previamente triturado, se precipitó con acetona, y el precipitado seco se empleó como agente reductor de los cationes de plata, informándose la formación de las nanopartículas de plata en diferentes condiciones de la reacción (variación del pH, del contenido de material vegetal de partida, de la concentración de nitrato de plata y de la temperatura de incubación). Las mezclas de reacción incolora cambiaron drásticamente a la coloración marrón indicativo de la formación de las nanopartículas de plata, confirmado por los espectros UV-visibles característicos, las cuales mostraron actividad antimicrobiana frente a cultivos fúngicos y bacterianos.⁴⁸

Desde entonces se evidencia un interés creciente en la evaluación de las fuentes botánicas para estos fines.

CARACTERIZACIÓN FÍSICO-QUÍMICA

Los métodos microscópicos y espectroscópicos avanzados constituyen la base de los estudios de caracterización física-químico de las nanopartículas, ya que se requieren de tecnologías de alta resolución capaces de posibilitar el acceso a los cambios estructurales a nivel de la nanoescala. La caracterización física se basa en la determinación de propiedades primarias (tamaño, forma, carga superficial, etc.), de las que se derivan otras propiedades como el grado de dispersión, la solubilidad, difusión, y el comportamiento eléctrico, magnético, óptico, de gran importancia para el diseño de productos.^49,50 El avance de la microscopía electrónica basada en diferentes principios complementarios, ha sido esencial para la materialización de estos estudios.

Dentro de las técnicas microscópicas avanzadas, las microscopías electrónicas de barrido,⁶ y de transmisión,⁵ unido a variantes como la microscopía electrónica de barrido de efecto túnel, entre otras, son ampliamente utilizadas para conocer la forma y el tamaño exacto de partícula, así como las características superficiales de las nanoestructuras, al proporcionar imágenes con una resolución espacial atómica o subnanométrica.También son útiles para conocer la estabilidad física en solución y evaluar el grado de dispersión o aglomeración. Otra técnica microscópica muy utilizada es la de fuerza atómica,⁵¹ la cual posibilita obtener imágenes de superficies con una resolución del orden de fracciones de un nanómetro, más de 100 veces mejor que el límite de difracción óptica. Otra propiedad que caracteriza a las nanopartículas es la carga superficial y la intensidad de esta carga, que se determinan a través del potencial zeta.⁵¹ Estas propiedades determinan la interacción de las nanopartículas con el entorno biológico, la interacción electrostática con otros compuestos bioactivos, y por consiguiente, influyen en la estabilidad física de las NP y la dispersión en el medio. El potencial Zeta también posibilita reafirmar la distribución del tamaño de partícula y la estabilidad de las nanopartículas coloidales.⁴⁰

Numerosos autores emplearon la espectroscopía UV- VIS para determinar el desarrollo de nanopartículas metálicas y explotar sus propiedades ópticas.^6,52 Los espectros de absorción en el rango de 200- 800 nm permiten conocer la longitud de onda máxima específica del complejo nanoscópico formado. Los estudios de la cinética de las reacciones de bioreducción, mediante el monitoreo de alícuotas tomadas a intervalos específicos de la reacción permiten registrar las bandas de plasmón (pico de absorción) característico de las disoluciones acuosas de las NPM.⁵³ Otras técnicas como la difracción electrónica del área seleccionada y la difracción de rayos X, son valiosas para la caracterización ya que permiten profundizar en la estructura y pureza de las NP.^6,53

La espectroscopía infrarroja es otro método muy útil para la caracterización química de las NP en general y las NPM de origen botánico en particular,⁵ ya que permite revelar los grupos funcionales responsables de la reacción e identificar los compuestos fitoquímicos y metabolitos reaccionantes con los cationes metálicos basados en la energía de vibración interatómicas ej. Alcohol (-O-H), alcanos (-C-H), alquenos (-C=C-), compuestos aromáticos (C=C), aminas (C-N), éter (C-O-), entre otros. El avance acelerado de la tecnología analítica facilita, cada día, nuevos instrumentos y equipos con mayor sensibilidad que posibilitará a los científicos profundizar en las características y especificidades de estas estructuras nanoscópicas con vistas a explicar sus comportamientos en los sistemas biológicos y en el medio ambiente.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA DE LAS NANOPARTÍCULAS METÁLICAS. MODO DE ACCIÓN

El principal impacto biológico de las nanopartículas metálicas ocurre a nivel celular, de ahí que numerosos estudios avalen su actividad antimicrobiana (Tabla 1). En este sentido, la mayoría de los estudios apuntan hacia el papel del metal en esta actividad,^54,57 debido a que la liberación de los cationes metálicos posibilita la interacción con los grupos tiol de muchas enzimas vitales, inactivándolas. De hecho, el uso de compuestos metálicos, específicamente la plata, como agente antimicrobiano se remonta a miles de años.^66,67

A diferencia de las nanopartículas metálicas obtenidas por métodos físicos y químicos, en el caso de las NPM obtenidas a partir de plantas, es necesario esclarecer el papel de los compuestos fitoquímicos presentes. Resultados recientes demostraron la contribución de los componentes del material vegetal de partida como fuentes de agentes estabilizantes/ reductores de los iones metálicos, demostrándose que este es fundamental y determina las características físicas y químicas de las NPM obtenidas, así como la actividad biológica, puesto que se observan comportamientos biológicos diferentes al variar el extracto vegetal inicial, incluso en la toxicidad de las NPM sobre las células bacterianas patógenas y las células de mamíferos (ej. Células humanas).⁵⁹

Diferentes condiciones de la síntesis de las NPM a partir de una misma planta, conllevan a diferente composición de compuestos y por consiguiente variación en la actividad antimicrobiana.⁶² Entre las NPM, las nanopartículas de plata han sido las más estudiadas y promisorias para aplicaciones biomédicas.^53,55,58

Un tema muy debatido en la actualidad es el referido a los mecanismos empleados por estas NPM para causar efecto antimicrobiano, y por ello se conocen diversas teorías que explican su acción sobre las células bacterianas. Algunos autores han demostrado la capacidad de las nanopartículas de plata para adherirse o anclarse en la membrana celular bacteriana, lo que causa cambios estructurales en esta que afectan la permeabilidad, los procesos de transporte y la pérdida del contenido celular, todo lo cual conlleva a la muerte de la célula.^62,68 Otro mecanismo que explica la actividad antimicrobiana de las NPM es la capacidad de penetrar, con mayor facilidad que otras estructuras de mayor tamaño, dentro de la célula y el núcleo, con afectación de la cadena respiratoria mitocondrial, activación de la desnaturalización de proteínas enzimáticas, y la desestabilización de los ribosomas.^68-70Estudios espectroscópicos de resonancia electrónica confirmaron la generación de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la toxicidad celular, relacionado con otros mecanismos mediante los cuales las NPM oxidan proteínas y lípidos, así como el ADN, lo que causa daños irreversibles y la muerte del microorganismo.^68,71,72 Igualmente, las NPM modulan la señalización celular, con afectación de los perfiles enzimáticos vitales como el de la fosfotirosina, entre otros.⁷³

NANOPARTÍCULAS DE ORIGEN BOTÁNICO PARA FUTURAS APLICACIONES BIOMÉDICAS

Dentro de las formulaciones antimicrobianas a base de metales, las de plata son ampliamente comercializadas para diferentes usos y en diferentes formas farmacéuticas como: polvos, cremas, hidrogeles, hidrocoloides, hidrofibras, espumas, hidropelículas, y otras formulaciones compuestas de plata- colágeno, plata- alginato, entre otras. El ejemplo más conocido es la sulfadiazina de plata en crema (1 %), conocida comercialmente como Dermazin, Silvadene (EE.UU.) o Flamazine (UK, Canadá y Europa), que es un producto genérico de amplia utilización en todo el mundo para uso tópico.⁷⁴ Otras variantes empleadas para el recubrimiento de heridas, son las gasas y apósitos de plata, sin embargo, en la actualidad existe controversia acerca del uso clínico de este tipo de productos. En este sentido, un grupo de expertos de Europa, América del Norte, el Lejano Oriente, Sudáfrica y Australia se reunió para el análisis de la temática, y propusieron una guía para el uso adecuado de los apósitos de plata, en base a la experiencia en la práctica clínica.⁷⁵

En el caso específico de las nanopartículas metálicas, son crecientes los estudios sobre las potencialidades para aplicaciones biomédicas, en especialidades como: estomatología, cardiología, urología^76-82 y en otros usos biomédicos como en prótesis maxilofacial, cemento óseo, y fundamentalmente como materiales de recubrimiento de heridas.⁸³

En cuanto a las nanopartículas metálicas obtenidas a partir de fuentes botánicas, la mayor parte de las investigaciones iniciales estuvieron enfocadas a los métodos de obtención y caracterización, y a la demostración de sus potencialidades como antimicrobianos. En la actualidad se conocen resultados alentadores de estudios preclínicos (farmacológicos y toxicológicos) de formulaciones como parte del desarrollo de futuros productos para aplicaciones biomédicas, fundamentalmente para uso tópico en piel y mucosas (Tabla 2).

PERSPECTIVAS DE LA INVESTIGACIÓN

La nanotecnología y específicamente la "Nanotecnología verde" constituye una línea relativamente nueva de la ciencia de los materiales, que pudiera impactar positivamente el campo farmacéutico y la salud en general, por lo que aún existen muchas respuestas pendientes en este promisorio campo. Estudios actuales y futuros se encaminan en busca de evidencias científicas que avalen su introducción en la práctica clínica para uso humano, animal, agrícola y ambiental, enfocadas a: la optimización de tecnologías limpias y a ciclo completo; la valorización de residuos agroindustriales como fuente vegetal de moléculas reductoras y estabilizantes; la evaluación de actividad antimicrobiana (sinergia con otras sustancias activas); los mecanismos de acción; uso de la bioinformática y la modelación matemática de la interacción NP- proteína celulares y NP- moléculas de señalización celular; estudio de la relación tamaño de nanopartícula- biodisponibilidad; estudios preclínicos (farmacocinéticos- farmacológicos- toxicológicos); el diseño y desarrollo de formulaciones poliacción; ecotoxicología; ensayos clínicos, bioseguridad, el marco regulatorio, entre otros.

CONSIDERACIONES TOXICOLÓGICAS

A pesar de que la disminución del tamaño de partícula en las sustancias activas -e incluso, en los excipientes y otras sustancias auxiliares que forman parte de formulaciones farmacéuticas-, han sido metas históricas para los tecnólogos e investigadores farmacéuticos, por las implicaciones que tiene esta propiedad en la biodisponibilidad, en la actualidad no existe consenso sobre las ventajas de las nanotecnologías y las sustancias derivadas de su uso, lo que apunta a la necesidad de continuación de estudios en este campo.

El registro de un producto farmacéutico conlleva -en dependencia del fin previsto- a la demostración de requisitos que avalen su seguridad y eficacia, y que complementen el conocimiento del sistema de entrega del principio activo en el sitio de acción (local o sistémico). En este sentido, los estudios toxicológicos constituyen requisitos obligatorios dentro del ciclo de desarrollo de un medicamento, y en el caso de las nanopartículas en general, y las NPM en particular, estos estudios están en sus inicios.

La demostración de que las estructuras en el orden de la nanoescala presentan propiedades físicas y químicas diferentes, requiere el requisito de demostrar el comportamiento de estas en los sistemas biológicos. Teóricamente, a tamaño de partícula menor es mayor el área superficial por unidad de volumen, lo que conlleva a un impacto mayor en el sitio de acción, y sugiere menor dosis para lograr el efecto terapéutico. Sin embargo, esta regla no siempre se cumple en las nanoestructuras activas, por lo que los estudios de biodisponibilidad, bioequivalencia, y farmacocinética resultan imprescindibles para complementar los hallazgos dosis/ respuesta bajo la influencia del tamaño de partícula.

Por otra parte, si bien es antiguo el uso de formulaciones con elementos metálicos como principios activos de medicamentos y fitosanitarios (Ej. Fumarato ferroso para el tratamiento de la anemia, sulfadiazina de plata como antibiótico tópico, sales de cobre contra la bacteriosis en semillas, etc.), en la actualidad existen escasos resultados científicos sobre estudios toxicológicos y eco-toxicológicos de principios activos y formulaciones basados en nanopartículas metálicas.

El análisis beneficio- riesgo, la dosis, la especificidad de acción del fármaco y la individualización de la terapia deben constituir principios esenciales en el abordaje terapéutico de graves problemas de salud no resueltos en la actualidad y que constituyen un reto para la comunidad científica.

CONSIDERACIONES FINALES

Es evidente que las plantas constituyen un recurso natural y gnoseológico, a pesar de los innumerables estudios desde épocas ancestrales, ilimitado. A partir de plantas y sus extractos se obtienen nanopartículas metálicas (NPM) y no metálicas (NPs) mediante diferentes métodos. La síntesis de nanopartículas a partir de partes de plantas y sus extractos, constituye una tecnología sencilla y relativamente barata con respecto a otras empleadas para estos fines, a la vez que posibilita obtener en poco tiempo, cantidades considerables de partículas, mediante procesos amigables con el medio ambiente, factibles para la obtención de principios activos antimicrobianos para futuras formulaciones más biodisponibles.

Entre las ventajas demostradas de los sistemas coloidales, se encuentra el aumento en la especificidad de la acción de estos sistemas en las células o tejidos blanco, por lo que el diseño de medicamentos a base de nanopartículas -a partir de plantas- para administrarse localmente por vía tópica en infecciones graves de piel y mucosas, constituye una línea promisoria para la tecnología y otras disciplinas farmacéuticas. Igualmente, el diseño y desarrollo de productos para la limpieza e higienización de superficies, así como los dispositivos y materiales antimicrobianos, constituirán salidas de gran impacto para aplicaciones biomédicas.

Sin embargo, la finalidad del uso como candidatos a medicamentos o fitosanitarios para tratamientos sistémicos o liberación al medio ambiente, deberá conllevar la realización de profundos estudios toxicológicos, ecotoxicológicos, y otros específicos que avalen la seguridad, no sólo en los organismos dianas, sino en otros organismos (insectos, peces, etc.) y plantas que pudieran relacionarse en el ciclo del producto, así como el efecto de posibles residuales.

La síntesis de nanopartículas metálicas a partir de plantas, constituye una línea de investigación de presente y futuro con vistas a complementar otros enfoques convencionales para el descubrimiento de nuevos principios activos eficaces y seguros para el tratamiento de enfermedades infecciosas que ponen en peligro la vida.

Otro aspecto de vital importancia son los requisitos regulatorios que garanticen el diseño y desarrollo de productos de calidad que hayan demostrado su seguridad y eficacia. Por otra parte, la existencia de gran variedad de especies botánicas promisorias para este fin, deberá conllevar al uso de fuentes renovables, que garanticen la sostenibilidad a escala industrial. El estudio del uso de residuos de la agroindustria, constituye una línea de gran vigencia para la valorización de estos y la conversión de grandes niveles de biomasa, que representan potenciales problemas de contaminación ambiental, en productos de alto valor agregado. Acceder a niveles desconocidos de la materia, constituirá siempre un motor impulsor de quienes hacen ciencia y en este sentido, también, la nanotecnología representa una puerta de acceso en este empeño.

En resumen, la síntesis verde de diferentes tipos de nanopartículas, además de las ventajas demostradas como la simplicidad, bajo costo, biocompatibilidad, reproducibilidad, fácil escalado y el empleo de prácticas respetuosas con el medio ambiente, representan una variante promisoria para contribuir a la solución de problemas de salud no resueltos con los enfoques convencionales. Esta puede complementar otros paradigmas empleados en la búsqueda de nuevas sustancias de alto valor biológico, una vez recorrido el camino que dilucide las incógnitas relacionadas con la seguridad al hombre y al medio ambiente.

Conflicto de interés

Los autores declaran no presentar conflicto de interés.

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Recibido: 26 de diciembre de 2018.
Aprobado: 15 de febrero de 2019.

María del Carmen Travieso Novelles
Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA). Apartado 10, San José de las Lajas; Mayabeque, Cuba.

Correo electrónico: mcarmen@censa.edu.cu

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