Estudio del perfil de disolución de metformina de referencia y de un similar

Caroline da Silva Sevenine; Robson Roney Bernardo

Estudo do perfil de dissolução da metformina de referência e similar

ARTÍCULO ORIGINAL

Estudo do perfil de dissolução da metformina de referência e similar

A study of the dissolution profile of the reference metformin and a similar drug

Estudio del perfil de disolución de metformina de referencia y de un similar

Caroline da Silva Sevenine^I, Robson Roney Bernardo^II

^I Universidade Estácio de Sá, Faculdade de Farmácia Campus Akxe. Rio de Janeiro, Brasil
^II Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica, Pólo de Xérem. Rio de Janeiro, Brasil

RESUMO

Introdução: o cloridrato de metformina é um ingrediente farmacêutico ativo utilizado no tratamento da Diabete Mellitus tipo 2, a qual apresenta uma boa absorção no trato gastro intestinal. No mercado brasileiro se comercializam diversos medicamentos contendo este fármaco. Objetivo: estudar o perfil de dissolução dos medicamentos referência e, similares para preceder sua intercambialidade "in vivo".
Métodos: s amostras (medicamento de referência e similar) foram analisadas através de seu perfil de dissolução com as especificações de acordo com a Farmacopéia Brasileira (5° ed). As alíquotas de 10 mL foram pipetadas durante o tempo de 5 a 45 minutos, onde foi detectado a percentagem do fármaco dissolvido.
Resultados: a percentagem de droga dissolvida do medicamento referência no último tempo foi de 95,66 % e o medicamento similar teve somente 20,32 %. Foram analisadas também a dureza dos comprimidos em um durômetro manual, no qual o medicamento referência teve uma média em de 13,3 Kgf e o similar 7,1 Kgf.
Conclusão: o medicamento similar não obteve o mesmo perfil de dissolução "in vitro" da referência visto que o ingrediente ativo farmacêutico, neste obteve uma dissolução muito menor que o medicamento de referência, possivelmente que o primeiro apresenta um conteúdo maior de estearato de magnésio, matéria prima que afeta consideravelmente sua dureza de seu comprimido e dificulta sua dissolução da Metformina, por conseguinte, ambos não podem ser considerados intercambiáveis.

Palavras-chave: perfil de dissolução; intercambialidade; medicamento similar; medicamento de referência.

ABSTRACT

Introduction: Metformin hydrochloride is a pharmaceutically active ingredient for treatment of type 2 diabetes mellitus, which shows good absorption in the gastrointestinal tract. In the Brazilian market several products containing this drug are sold.
Objective: To study the dissolution profile of the two drugs to predict their "in vivo" interchangeability.
Methods: The samples (reference product and similar drug) were analyzed through its dissolution profile according to the Brazilian Pharmacopoeia (5th ed) specifications. Ten ml aliquots were pipetted for 5 to 45 minutes and the percentage of dissolved drug was also determined. Results: The final percentage of dissolved drug of the reference product was 95.66% whereas the similar drug reached only 20.32%. It was used a manual hardness tester to measure tablet hardness in which the reference product had an average of 13.3 kgf and the similar drug had 7.1 kgf.
Conclusion: The similar product did not show the same dissolution profile "in vitro" as the reference product, probably because the active pharmaceutical ingredient of the former has a higher content of magnesium stearate which is raw material that significantly affects the hardness of the compressed form and hampers the dissolution of Metformin, hence both products cannot be considered interchangeable.

Keywords: dissolution profile; interchangeability; similar drug; reference drug;

RESUMEN

Introducción: el clorhidrato de merformina es un ingrediente farmacéuticamente activo utilizado en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2, el cual presenta una buena absorción en el tracto gastrointestinal. En el mercado brasileño, se comercializan diversos medicamentos conteniendo este fármaco.
Objetivo: estudiar el perfil de disolución de dos medicamentos, para predecir su intercambiabilidad en condiciones "in vivo".
Métodos: las muestras (producto de referencia y similares) se analizaron a través de su perfil de disolución con las especificaciones de acuerdo con la Farmacopea Brasileña (5ª ed). Las alícuotas de 10 mL se pipetearon durante un intervalo de tiempo de 5 a 45 minutos, en el cual fue determinado el porcentaje de fármaco disuelto.
Resultados: el porcentaje de fármaco disuelto del producto de referencia en el último momento fue 95,66 %, mientras que el fármaco similar sólo demostró un 20,32 %. También se analizó en un durómetro manual la resistencia diametral a la fractura del comprimido, en el que el producto de referencia alcanzó un promedio de 13,3 kgf mientras que el denominado como similar solo un 7,1kgf.
Conclusión: el producto similar no presenta el mismo perfil de disolución del ingrediente farmaceúticamente activo "in vitro" del de referencia, esta diferencia posiblemente sea producto al mayor contenido del primero en estearato de magnesio materia prima que afecta significativamente la dureza del comprimido y dificulta la disolución de metformina, por lo que no se pueden considerar intercambiables.

Palabras clave: perfil de disolución; intercambiabilidad; droga similar, droga de referencia.

INTRODUÇÃO

A volubilidade de um tratamento farmacológico está atrelada a inúmeros fatores um deles é o físico químico, estando esse sujeito a sofrer variações durante o processo de obtenção da forma farmacêutica afetando a biodisponibilidade do medicamento, condicionando o paciente há possíveis efeitos indesejáveis assim como um possível fracasso terapêutico.¹ A absorção do fármaco a partir de formas farmacêuticas sólidas, após administração oral depende das fases de liberação como a desintegração, desagregação e a sua dissolução em condições fisiológicas e a permeabilidade através das membranas biológicas.² Um dos testes físicos importantes realizados tanto na fase de desenvolvimento quanto como critério de avaliação da qualidade durante a produção é o ensaio de dissolução onde o mesmo simula in vitro o tempo que um determinado fármaco demora a passar para sua forma solúvel estabelecendo assim o seu tempo de liberação. Uma das necessidades de realizar esse ensaio é o fato de podermos correlacionar o comportamento do fármaco in vivo sendo possível conjecturar sua biodisponibilidade.³Os requisitos usados para realização dos ensaios deverão ser os mais criteriosos possíveis a fim de alcançarmos resultados fidedignos.³ As formas farmacêuticas sólidas em especial os comprimidos podem ter a dissolução comprometida devido a muitos excipientes utilizados no processo de fabricação. Tendo em consideração que uma boa absorção do fármaco contribui para a eficácia do tratamento, a dissolução é indispensável para comprovar a eficácia do medicamento administrado no paciente.⁴ Para fármacos com liberação imediata existem dois tipos de especificações de dissolução; especificações em um único ponto e perfis de dissolução.⁵ O ensaio em único ponto é realizado para medicamentos altamente solúveis e que tenham alta permeabilidade ou alta solubilidade e baixa permeabilidade, deverá ser feito em um único ponto, ou seja, em único tempo.⁵ O perfil de dissolução compara a percentagem da droga dissolvida em função ao tempo de amostragem, permitindo uma análise mais abrangente.⁵ Os testes de perfis de dissolução são realizados para comprovar a bioequivalência farmacêutica.⁶ O Brasil adota diretrizes de promoção a saúde e acesso a medicamentos a todos no país, com a criação da lei 9787 de 1999 que instituiu no Brasil o medicamento Genérico, essa diretriz pode ser executada com melhor eficiência, uma vez que esse medicamento tem um custo final mais baixo. Concomitantemente com o Genérico, os Similares e Referência são comercializados no Brasil, tendo esses suas diferenças.^7,8 O medicamento Referência é aquele inovador, do qual sua eficiência e qualidade foram testadas e comprovadas, possuindo propriedade intelectual, não podendo ser comercializado até a expiração da mesma.⁹ O medicamento Genérico constitui em um medicamento igual ao de referência, podendo ser chamado de equivalentes farmacêuticos, ou seja, possui forma farmacêutica idêntica, via de administração e API ( Active Pharmaceutical Ingredient) em mesma quantidade. Os ensaios necessários para comprovar a Equivalência Farmacêutica, estão descritos na Resolução Nº 31 de 11 de Agosto de 2010, sendo o estudo comparativo de dissolução um deles.^7,8 O medicamento Similar tem a mesma quantidade de API, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica só diferenciando o tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos. A RDC Nº 17 de 2 de março de 2007 regulamenta que os medicamentos similares no Brasil tem por obrigatoriedade realizar os estudos de equivalência assim como o medicamento genérico, sendo considerado equivalente ao medicamento referência.⁹ Nos últimos anos o avanço no setor de regulatórios tem proporcionado grandes conquistas, sendo uma delas o medicamento genérico. Inserindo no Brasil conceitos de biodisponibilidade, bioequivalência e equivalência Farmacêutica.⁴ É notória que a popularidade do medicamento genérico cresce significantemente no Brasil. Essa busca do cidadão por esse tipo de medicamento acontece pelo fato de podermos falar mais sobre a intercambialidade entre Referência e Genérico, estando o consumidor final mais seguro para buscar essa modalidade de medicamento.⁸

A Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônica complexa que afeta inúmeras pessoas no mundo inteiro, reduzindo a expectativa de vida dos pacientes. Caracterizando-se pela baixa tolerância a glicose e glicemia de jejum alterada. Devido ela ser uma doença endêmica que afeta a economia do país, o Ministério da Saúde, em 2001, promoveu a Campanha Nacional para a Detecção do Diabetes Mellitus, proporcionando a população um diagnóstico precoce da doença.¹⁰ Atualmente um dos medicamentos usados para o tratamento desse subtipo de diabetes é o Cloridrato de Metformina é uma biguanida eficaz no controle da hiperglicemia, administrado não somente para tratamento incial, mas também para população de risco. O Cloridrato de Metformina foi incluído no programa Farmácia Popular do Brasil onde estão disponíveis várias dosagens do medicamento, levando uma maior acessibilidade no ponto de vista econômico aos pacientes.^11,12 A Farmacopéia Brasileira 5 ed. (2010) observa que o Cloridrato de Metformina é altamente solúvel em água, pouco solúvel em etanol e praticamente insolúvel em acetona, cloreto de metileno, éter etílico e clorofórmio. Suas características físicas é um pó cristalino branco ou quase branco. Na forma farmacêutica de comprimidos no que se refere a teor de ativo tem que conter no mínimo 95 % e no máximo 105 % da quantidade declarada. O Cloridrato de Metformina pertence a classe biofarmacêutica III, ou seja, tem alta solubilidade e baixa permeabilidade.¹³

A Diabetes Mellitus tipo 2 é uma doença que pode causar muitos danos na saúde do paciente se não for tratada corretamente, um dos meios de controlar a Diabetes é o uso de medicamentos hipoglicêmicos como o Cloridrato de Metformina. Devido à tamanha importância, precisamos realizar ensaios físicos químicos como a dissolução para avaliarmos a qualidade dos medicamentos comercializados no Brasil. O presente estudo teve como objetivo estudar o perfil de dissolução do Cloridrato de Metformina 850 mg, comparando os medicamentos referência e similar verificando a sua intercambiedade.

MÉTODOS

AMOSTRA

As amostras utilizadas tinham 850 mg de cloridrato de metformina. Durante o estudo foi utilizada uma amostra do medicamento referência e uma amostra do medicamento similar, as mesmas foram obtidas em uma drogaria localizada na zona oeste do Rio de Janeiro.

PADRÃO

Como padrão referência secundário foi empregada à matéria-prima Cloridrato de Metformima com pureza de 100,33 %.

DUREZA

O ensaio de dureza é realizado com 10 unidades, consiste em submeter a uma força diametral. A média dos valores obtidos em Kgf (10N) consiste no resultado final, segue abaixo as especificações de acordo com a farmacopéia brasileira 5 ed.¹⁴

Comprimidos que apresentem dureza entre 4,0-6,0 Kgf: macios

Comprimidos que apresentem dureza entre 7,0-12,0 Kgf: duros

No presente estudo, as amostras foram analisadas em durômetro espiral marca (Nova Ética).

MÉTODO DO PERFIL DE DISSOLUÇÃO

As amostras foram submetidas ao perfil de liberação das formas farmacêuticas em estação de dissolução (Nova Ética, mod. 299) contendo seis pás e seis cubas, usando como meio de liberação 900 mL de solução de Fosfato pH 6,8.¹⁴

As condições experimentais atenderam o preconizado pela Farmacopéia Brasileira (2010), utilizando como aparato (pás), com velocidade de 100 rpm a 37±0,5 °C aliquotagem foi realizada próximo a zona média entre a superfície do meio e a parte superior da pá, em tempos pré definidos (5, 10, 15, 20, 30, 40 e 45 minutos), não repondo o meio de dissolução. O volume retirado em cada coleta foi 10 mL.^6,14

QUANTIFICAÇÃO DO CLORIDRATO DE METFORMINA

As alíquotas retiradas foram diluídas com o fator de diluição de 10/50 com o meio de dissolução e em seguida foi realizada a leitura das amostras no espectrofotômetro Femto 700 de UV\VIS com comprimento de onda em 233 nm, as leituras foram realizadas em triplicata.

SOLUÇÃO PADRÃO DE CLORIDRATO DE METFORMINA

A solução padrão de cloridrato metformina foi feita, a partir da diluição de 1,55 mg do padrão em 10 mL de solução tampão fosfato pH 6,8, apresentando absorção de 0,534 nm, de acordo com os valores de concentração e absorvância obtidos, utilizamos a Lei de Lamber para calcularmos as concentrações dos medicamentos em estudo, segue abaixo a equação:

Onde:%=Droga Dissolvida; Aa=Absorção da Amostra;
Cp=Concentração do padrão; Volume da cuba; Ap=Absorção do Padrão

RESULTADOS

PERFIL DE DISSOLUÇÂO E ENSAIO DE DUREZA DO MEDICAMENTO REFERÊNCIA

Foi realizado o perfil de dissolução dos medicamentos Referência e Similar, a porcentagem de droga dissolvida para cada medicamento foi calculada pela Lei de Lamber, tirando as médias das triplicatas das absorvâncias. Na tabela 1 apresentada abaixo, podemos observar a porcentagem de droga dissolvida em minutos do medicamento referência.¹⁴

A Farmacopéia Brasileira¹⁴ (2010) preconiza que quarenta e cinco minutos é o tempo de dissolução total do cloridrato de metformina com tolerância não menos que 75 %, podemos observar que a porcentagem de droga foi aumentando e no último tempo obteve a porcentagem para ser aprovado de acordo com os requisitos da farmacopeia.⁶

De acordo com a porcentagem dissolvida em minutos, pode-se construir o gráfico do perfil de dissolução do medicamento referência, evidenciando o representado na figura 1, o perfil de dissolução pode mensurar a quantidade de droga em minutos.

Na tabela 2, observamos os parâmetros físicos da dureza dos comprimidos do medicamento de referência demonstrando uma natureza dura.

PERFIL DE DISSOLUÇÃO E ENSAIO DE DUREZA DO MEDICAMENTO SIMILAR

Após as análises do medicamento de referência, realizamos o perfil de dissolução do cloridrato de metformina similar, seguindo os mesmos parâmetros do medicamento referência, a tabela 3 apresenta-se abaixo com a percentagem de droga dissolvida em minutos.

A partir das informações acima, montamos o gráfico apresentado na figura 2.

Devido ao baixo teor de ativo encontrado em quarenta e cinco minutos o que podemos observar no gráfico acima é a não desintegração e consequentemente a não dissolução dos comprimidos. Após esses resultados poderíamos ter como hipótese o aumento da força de compressão, associada ao aumento da dureza, porém as análises de dureza descartam a hipótese acima. Os resultados mostrados na tabela 4 mostram uma média de 7,1 Kgf, fazendo uma comparação ao medicamento referência que teve como média 13,3 Kgf, os comprimidos do medicamento similar tem uma dureza baixa.¹

De uma maneira geral, podemos dizer que o cloridrato de metformina em condições adequadas tem um rápido perfil de liberação do fármaco. O requisito essencial para um medicamento ser considerado intercambiável segundo a Resolução Nº 31 de 11 de Agosto de 2010, é perfil comparativo de dissolução, onde o medicamento teste precisa atender as especificações da Farmacopéia Brasileira (2010) e ter pontos dissolução similar ao medicamento referência, deste modo no presente estudo o medicamento não pode ser considerado bioequivalentes ou seja, os estudos in vitro não devem ter diferenças significativas que comprometam sua eficácia, uma vez que são eles que predizem o comportamento do fármaco in vivo. Uma boa absorção as moléculas precisam estar dissolvidas nos fluídos do trato gastro-intestinal.^5-6,14

DISCUSSÂO

A desintegração e a dissolução de comprimidos estão relacionadas com alguns fatores, um deles é a compressebilidade, a força de compressão empregada em um granulado pode resultar em uma melhor ou pior desagregação, grandes forças de compressão aumentam o estado de consolidação dos comprimidos, sendo à força de compressão diretamente proporcional a dureza.¹⁵ Esses parâmetros físicos como a dureza não interferiram na dissolução, isso se dá pela boa escolha do desintegrante, para obtermos o êxito na formulação e na sua reprodutibilidade não podemos deixar passar por despercebido a escolha dos excipientes utilizados, assim como os parâmetros físico-químicos, os excipientes também tem sua importância¹⁶. É mostra claramente que o medicamento similar não conseguiu atingir o mínimo de liberação do ativo preconizado pela Farmacopéia Brasileira 5° edição (2010),¹⁴ que é 75 % durante quarenta e cinco minutos, o máximo atingido foi de 20,32 % de droga dissolvida, estando reprovado. Os estudos de Uzunovic e Vranic (2007),¹⁷ umas das causas de dureza baixa e aumento no tempo de desintegração é o excesso de lubrificante adicionado para prevenir a adesão do granulado aos punções durante o processo de compressão. O excesso de estearato de magnésio Mg(C₁₈H₃₅O₂)₂ altera as propriedades físico-químicas criando uma camada de cera sobre os comprimidos. Nos estudos realizados por Nelson, Wymbs e Wu, 2008;¹⁸ Sheskey, Robb e Moore, 1995,¹⁹ comparando o perfil de dissolução do Tylenol^® mostram que comprimidos com apenas 1 % de estearato de magnésio tem 90 % de droga dissolvida em trinta minutos e que comprimidos com 3 % de lubrificante, tem menos do que 50 % de droga dissolvida em trinta minutos e que conforme foi adicionando estearato de magnésio a dureza dos comprimidos também diminuiu, comprovando dessa forma o excesso de estearato de magnésio adicionado nos comprimidos de cloridrato de metformina similar. Os perfis de dissolução mostram que o medicamento referência obteve 95 % de dissolução em quarenta e cinco minutos, porém o medicamento similar não obteve o mínimo de 75 % de fármaco dissolvido em quarenta e cinco minutos exigido pela Farmacopéia Brasileira para ser aprovado, podemos observar que após vinte minutos o cloridrato de metformina similar teve pouco teor de fármaco liberado até o final do tempo de dissolução aumentando em apenas 4 %.^6,14

Os medicamentos genéricos e similares para serem comercializados precisam antes terem sido analisados por estudos de equivalência farmacêutica, onde testes in vitro, conjectura sua farmacocinética e sua segurança. A procura por esses tipos de medicamentos são grandes, devido o seu baixo custo final, porém sabemos que a eficácia esperada nem sempre é igual ao do medicamento referência. No presente estudo realizado, podemos concluir que o cloridrato de metformina 850 mg similar não obteve desintegração e a dissolução, pelo excesso de estearato de magnésio adicionado na formulação, após o teste de dureza comprovar que o medicamento similar tem dureza baixa, descarta a hipótese de grandes forças de compressão empregada no granulado. O medicamento de referência obteve a dissolução esperada em quarenta e cinco e minutos de ensaio de dissolução. Podemos dizer que o medicamento similar, não é intercambiável, uma vez que para serem considerados intercambiáveis, os pontos de perfis de dissolução deverão ser similares ao medicamento referência e que sua não desintegração e dissolução implicará na ineficácia terapêutica.

CONFLICTO DE INTERESES

No declarado por los autores

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Recibido: 28 de septiembre de 2015
Aprobado: 24 de marzo de 2016

Robson Roney Bernardo. Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica, Pólo de Xérem, Estrada de Xerém, Nº 27, Xerém - Duque de Caxias - RJ. CEP: 25245-390. Dirección electrónica: robson@xerem.ufrj.br

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